184965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás agresszió-ellenes hatású fenilpiperazin-származékok előállítására
5 184965 végezzük, hogy a kiindulási anyagokat oldószer nélkül néhány óra hosszat 100 °C-on együtt melegítjük. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesebben is leírjuk. 1. példa N-{3-[4-(3-klórfenil)-l-piperázinil]propionil}karbamid 12 mmól (2,4 g) 3-klórfenil-piperazint és 12 mmól (1,8 g) 3-klórpropionilkarbamidot együtt feloldunk 20 ml abszolút etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 12 mmól (1,0 g) nátriumhidrogénkarbonátot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz erőteljes keverés közben vizet adunk és utána a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük. Az ily módon kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 190,5—192 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is : 1. N- {3-[4-(3-trifluormetilfenil}-1 -piperaziniljpropionil}-karbamid ; op. 185—187 °C; 3-trifluormetil-fenilpiperazinból és 3-klórpropionilkarbamidból. 2. N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]-2- -metil-propionil}karbamid; op. 165—166 °C; 3-trjfluormetil-fenilpiperazinból és 3-klór-2-metilpropionilkarbamidból. 3. N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]-3- -metilpropionil}karbamid; op. 160—161 °C; 3-trifluormetilfenil-piperazinból és krotonilkarbamidból. 4. N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propionil-N'-metil}karbamid; op. 142,5—143,5 °C; 3-trifluormetilfenil-piperazinból és N-(3-klórpropionil)-N'metilkarbamidból. 5. N-{2-[4-(3-trifluormetiI-fenil)-l-piperazinil]acetil}karbamid; op. 153,5—154,5 °C; 3-trifluormetilfenilpiperazinból és 2-klóracetilkarbamidból. 2. példa N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propionil}acetamid 20 mmól (4,6 g) 3-trifluormetilfenil-piperazint, 20 mmól (3 g) N-acetil-3-klórpropionamidot és 20 mmól (1,7 g) nátriumhidrogénkarbonátot 20 ml acetonitrilben visszafolyatás közben együtt melegítünk 15 percig. A nem oldódott anyagot leszívatással eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metílénkloridban felvesszük, káliumkarbonát felett szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát/petroléter-elegyből átkristályosítjuk. A kristályos anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálásra 10:1 arányú metilénklorid/metanol-elegyet használunk. Az oldószer lepárlása után a kapott szabad bázist éter/petroléter-elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 71—74 °C. A fent leírt módon állítjuk elő a következő vegyületet is: N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propionil}benzamid; op. 80—82,5 °C; 3-trifluormetilfenil-piperazinból és N-(3-klórpropionil)benzamidból. 6 ' 3. példa Etil-N-{3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propionil}karbamát 40 mmól (7,16 g) etil-N-3-klórpropionil-karbamátot, 40 mmól (9,28 g) 3-trifluormetilfenil-piperazint és 20 mmól (2,76 g) káliumkarbonátot 40 ml acetonitrilben visszafolyatás közben együtt melegítünk 6 óra hoszszat. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot 100 ml metilénkloridban felvesszük és 5,6 g káliumkarbonát felett szárítjuk. A száraz oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilacetátból kétszer átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 78— 79 °C. A fent leírt módszerhez hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is : Ciklohexil-N-{3-[4-(3-trifiuormetilfenil]-l-piperazinil]propioniljkarbamát.HC1 ; op. 198—200 °C (bomlik); 3-trifluormetilfenil-piperazinból és ciklohexil-N-3-klórpropionil -karbamátból. 4. példa N - {3-[4-(3 -trifluormetilfenil)-1 -piperaziniljpropionil} - karbamid. HC1 24 mmól (5,5 g) 3-trifluormetilfenil-piperazin, 24 mmól (3,6 g) 3-klórpropionilkarbamidot és 24 mmól (2 g) nátrium-hidrogénkarbonátot visszafolyatás közben 40 ml abszolút etanolban együtt melegítünk 5 óra hoszszat. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot 2 n hidrogénklorid-oldatban felvesszük. A'képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük és az elkülönített anyagot vízből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 212—213 °C. 5. példa N- {3-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propionil} - karbamid 10 mmól (0,6 g) karbamidot és 10 mmól (3,41 g) 3- [4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propioniI-kloridot együtt homogenizálunk és utána 100—110 °C-on együtt melegítünk 1 óra hosszat. Lehűlés után addig adunk 2 n NaCH-oldatot a reakcióelegyhez, amíg annak pH-ja 8-ra nem növekszik. A nem oldódott anyagot leszívatással elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 100 : 1 arányú metilénklorid/metanoleleggyel végezzük. Ezután az oldószert lepároljuk és az így kapott szabad bázist etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 185— 187,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
