184960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállítására
7 184960 8 mos alkil-csoporttal, vagy fenil-csoporttal, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal — melyek azonosak vagy különbözők lehetnek —, vagy egy vagy több halogén-atommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített, benziloil-oxi-csoportot, xantén-9-karbonil-oxi-csoportot, adott esetben halogénatommal helyettesített naftoil-oxics oporto t, vagy 5—6 tagú, egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoportot, mely adott esetben a gyűrűn halogénatommal helyettesített — jelent, oly módon, hogy egy (IT) általános képletű vegyületet — e képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — a) az R3 helyén egy —OR4 általános képletű éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, adott esetben a (II) általános képletű vegyület 9-helyzetű hidroxil-csoportjának alkálifém-alkoholáttá alakítása után egy (III) általános képletű vegyülettel — e képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és Xjelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy b) az R3 helyén egy —O—CO—R5 általános képletű észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IV) általános képletű karbonsavval — e képletben —O—CO—R5- csoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —-, vagy annak acilezésre képes származékával, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy alkálifém, vagy átészterezést elősegítő más katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárás bármelyike szerint kapott (I) általános képletű terméket, vagy sztereoizomerjeit kinyerjük, és kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban valamely (II) általános képletű vegyületet a 9-helyzetű OH-csoporton éterezünk, vagy észterezünk. A (II) általános képletű vegyületek közül az R1 és R2 helyén azonosan etil-csoportot és azonosan n-butil-csoportot tartalmazó vegyületek újak. Az új (II) általános képletű vegyületek a megfelelő 9-on katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok vonatkozásában újnak minősül továbbá a 3-metil-7-etil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-9-ol előállítási eljárása, valamint a -9a-ol és 9ß-ol izomerek elválasztása. A találmány szerinti a) eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyület 9-ol-csoportját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva éter-típusú (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Előzőleg a 9-ol csoportot célszerű a megfelelő alkálifém-alkoholáttá alakítani, így elkerülhető, hogy a (III) általános képletű vegyület, a 3-ilI. 7-helyzetű N-csoportokat kvaternerezze. Az alkoholát képzéshez alkálifémeket vagy ezek hidridjeit használhatjuk. Ilyenek a kálium vagy a nátrium, illetve ezek hidridjei. Előnyös a nátrium-hidrid használata. Oldószerként nem-protikus poláros oldószereket használhatunk, mint például dimetil-formamidot. Az alkoholát képzés könnyen végbemegy és enyhe melegítéssel fejezzük be a reakciót. A kapott alkoholátokat, célszerűen azok kipreparálása nélkül, in situ reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, melyet általában csekély feleslegben alkalmazunk. Az a) eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint X helyén fluort tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. X helyén egyéb halogén-atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek használatakor ugyanis nehezen játszódik le a reakció. Az alkoholátok az X helyén fluor-atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekkel könnyen reagálnak és ; reakciót 1—6 órás melegítéssel 60—110 °C körüli hőmérsékleten segítjük elő. A reakcióelegy feldolgozásának az az alapelve, hogy az alkoholátok alkoholos elbontása után, savval a bázikus tulajdonságú termékeket vizes fázisba visszük, a nem bázikus természetű anyagokat, így a (III) általános képletű vegyület feleslegét valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A vizes oldatban só formájában lévő diaza-biciklusos terméket bázissal felszabadítjuk és oldószerrel extraháljuk. Az oldószer lehajtása után az (I) általános képletű bázist vákuumdesztillációvaí tisztítjuk, vagy ha a termék szilárd, akkor átkristályosítással. A keletkező bázis legtöbbször igen tiszta — további tisztítása nem is szükséges — és így közvetlenül sóvá alakítható át. A bázisokat önmagukban ismert módon savaddíciós sókká, célszerűen dihidrokloridokká vagy funiarátokká alakítjuk át. A találmány szerinti b) eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyület 9-ol csoportját egy (IV) általános képletű vegyülettel, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatva észter-típusú (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ha (II) általános képletű vegyületet magával a (IV) általános képletű karbonsavval reagáltatjuk, akkor a reakciót célszerű valamely vízelvonó szer és/vagy karboxil-csoport-aktivátor jelenlétében végezni. Aktivátorként elsősorban halogénezett fenolokat vagy nitro-halogén-fenolokat, célszerűen pentaklór-fenolt, vagy pentaklór-fenolt és/vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű sav acilezésre képes származékával reagáltatjuk. Acilezésre képes származékként számításba jöhet a savanhidrid, a savhalogenid vagy a sav 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtere. Amennyiben acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyület halogenidjét, célszerűen a megfelelő karbonsav kloridját alkalmazzak, a reakciót előnyös savmegkötőszer jelenlétében végezni. Savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a reakcióközeg szerepét betöltő oldószert is, amennyiben az bázikus tulajdonságú. Ilyen oldószerek például a piridin-bázisok. A reakciót azonban a kiindulási anyagot és a terméket is jól oldó iners szerves oldószerben is végezhetjük bármely ismert savmegkötőszer, mint amilyen például a trietilamin, jelenlétében. Ha a reakciót savmegkötőszer nélkül kívánjuk végrehajtani, akkor célszerű a kiindulási anyagot és a terméket is jól oldó aprotikus szerves oldószert, célszerűen klórozott szénhidrogént, előnyösen kloroformot alkalmazni. A reakciót célszerű szobahőmérsékleten, vagy enyhe hűtés (3—10 °C) közben végezni. Amennyiben acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyület 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
