184960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállítására
3 184960 4 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek, és sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben R1 és R2 1—6 szénatomos, azonos vagy különböző alkil-csoportot, és R3 egy —O—R4 általános képletű éterezett, vagy egy —O—COR5 általános képletű észterezett hidroxilcsoportot jelent, ahol R4 benzil-, benzhidril-, vagy olyan fenil-csoportot jelenthet, mely adott esetben fenil-, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több halogén-atommal helyettesített és ahol az —O—C—RJ-csoport az alkil-részben 1—4 szénatomot Ô tartalmazó fenil-alkil-karbonil-oxi-csoportot, cinnamoil-oxi-csoportot, mely adott esetben halogénatommal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, benzoil-oxi-csoportot, mely adott esetben 1—4 szénatomos alkü-csoporttal, vagy fenil-csoporttal, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal — melyek azonosak vagy különbözők lehetnek —, vagy egy vagy több halogén-atommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített, benziloil-oxi-csoportot, xantén-9-karbonil-oxi-csoportot, adott esetben halogén-atommal helyettesített naftoil-oxi-csoportot, vagy 5—6 tagú, egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoportot, mely adott esetben a gyűrűn halogén-atommal helyettesített — jelent. Az (I) általános képletű gyógyhatású vegyületek valamennyien újak, és elsősorban antiarritmiás hatásuk jelentős. Az előállított új vegyületek a 3,7-diaza-biciklo[3,3,l]nonán (vagy másnéven bispidin) 9-helyzetben szubsztituált származékai. Egyszerű szerkezetű, 9-helyzetben szubsztituálatlan, vagy keto-csoporttal szubsztituált bispidin-vázas vegyületek előállításmódjaít L. J. Anet és munkatársai [Austral J. Sei. Res. 3 A, 330 (1950)] és S. Chiavarelli és munkatársai [Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957)=CA 52 15519d] ismertették a vegyületek hatásának leírása nélkül. 3-metil-7-alkil-3,7-diaza-biciklo[3,3,l]nonánok, illetve a megfelelő 9-on-ok konformációs vizsgálatát NMR és dipólus momentum meghatározások alapján J. E Douglass és munkatársa [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)]. tömegspektrum alapján P. C. Rucnitz és munkatársai, [J. Heterocyclic. Chem. 14, 423 (1977)] végezték, a 9. helyzetű szénatom relatív konfigurációját 3 és 7-helyzetben aszimmetrikusan helyettesített, és 9-helyzetben keto-, vagy hidroxil-csoporttal helyettesített vegyületek esetében P. Scheiber és munkatársa [Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 102 (3), 297 (1979)] tisztázta. Ezek a közlemények kizárólag szerkezetkutatási eredményeket ismertetnek. 9-helyzetben szubsztituálatlan bispidineket ismertet a 27 49 584 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat központi idegrendszert stimuláló és Parkinson-kór elleni hatással, és a 27 26 571 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat antiarritmiás hatással. 9-helyzetben szubsztituálatlan bispidinek és kalcium-antagonista hatású szerek kombinációjára vonatkozik a 27 44 248 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat, mely kombináció antiarritmiás hatású. 9-helyzetben keto-csoportot tartalmazó és 9-helyzetben szubsztituálatlan bispidineket a 830 153 számú belga (= 24 28 792 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat) szabadalmi leírás ismertet, melyek közül a 9-helyettesítetlen származékok rendelkeznek bizonyított antiarritmiás hatással, s terápiás szélességük a Lidocainénak kétszerese. 9-helyzetben szubsztituált 3,7-diaza-biciklo[3,3,l]nonán-származékokat, vagy szubsztituens-részként ilyen jellegű vegyületet tartalmazó egyéb vegyületeket a következő publikációk ismertetnek : Smissman és társai [J. Med. Chem. 19 (1) 186 (1976)= CA 84 43995e] ismerteti a 9-ol fájdalomcsillapító hatású metiléterét és etilészterét. A 26 58 558 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat 9-helyzetben cikloalkilén, vagy metil- és fenil-szubsztituenst hordozó származékokat ismertet központi idegrendszert stimuláló és fájdalomcsillapító hatással. A 28 21 058 (=BE 867 086) számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat olyan vírusellenes és antibakteriális hatású 6-amino-penicillánsav-származékokra vonatkozik, melyek 6-helyzetű szubsztituense -N-formil-bispidin is lehet. A ténylegesen előállított vegyületekben a bispidin-váz 9-helyzetű szénatomja szubsztituálatlan. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező új (I) általános képletű vegyületek, melyeket a (II) általános képletű vegyületből — ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — önmagában ismert éter- és észter-képzési eljárásokkal állítottunk elő, igen hatásos arritmia-gátlók. Ez a felismerés nem volt várható, hiszen az ismert, 9-helyzetben szubszt'tuált bispidineknél ilyen hatást nem találtak. A vegyületek aktivitását úgy vizsgáltuk, hogy patkányokon 1 mg/kg dózisban intravénásán beadott akonitinnel szívritmuszavart váltottunk ki [Med. Exp. (Basel) 10, 93 (1964)], majd intravénásán beadott saját vegyületeink esetében a ritmuszavar 50%-os felfüggesztéséhez szükséges dózist (ED50 mg/kg) meghatároztuk. A vegyületek akut toxieitását egereken ugyancsak intravénás adagolás mellett határoztuk meg, és az 50%-os elhullást okozó dózist tüntetjük fel mg/kg-ban (LD50). Referencia-anyagként Lidocaint használtunk. Megadjuk továbbá az EDJ0 és LD50 értékek hányadosát, illetve a Lidocain megfelelő hányadosához (azt 7-nek véve) arányított index-viszonyt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
