184957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-2-benzazepin-származékok előállítására

3

184957

4

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 3H-2-benzazepin-szárinazékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom ;

Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom ;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent ;

n jelentése 0 vagy 1 ;

Rj jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom vagy valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol

R2 jelentése hidrogénatom,

hidroxil-, amino-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-aminocsoport és '

R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy

(i) X és Y közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű ; és

(ii) amennyiben R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában).

Az Rj, Y és X helyén hidrogénatomot tartalmazó 3H-2-benzazepineket az irodalomban leírták [Tetrahedron Letters No. 1. 33—36. oldal (1974), Pergamon Press], E vegyületek azonban a kipróbálás során hatástalannak bizonyultak. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek az ismert vegyülettel való közeli szerkezeti rokonság ellenére kitűnő pszichotrop aktivitással rendelkeznek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet ciklízálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent) ; vagy

b) R i helyén hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatomot és n = l jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, illetve amennyiben Rj jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, úgy a szaggatott vonal kötést képvisel, és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet oxidálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; Rn jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Ru hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a szaggatott vonallal jelölt kötés jelen van a molekulában) ; vagy

c) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó és n=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely

(III) általános képletű vegyületből (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R12 jelentése klór-, brómvagy jódatom) hidrogén-halogenidet hasítunk le ; vagy

d) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) vagy „komplex” (B általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek

előállítása esetén (ahol R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y, R12 és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R21 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, mono-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport) valamely palládium-só, kupro-jodid, valamely szerves foszfin-vegyület és valamely szekunder vagy tercier amin jelenlétében ; vagy

e) Rj helyén „egyszerű” (A általános képletű) acetilén-szerkezetű oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2 jelentése aminocsoport, n jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal kötést jelent és X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (V) általános képletű vegyületből (mely képletben X, Y és n jelentése a fent megadott és Phth jelentése ftálimidocsoport) a ftaloil-csoportot eltávolítjuk ; vagy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületek fenti előállítási módjait és a kiindulási anyagok előállítását az A-, fiés C-reakciósémán ábrázoljuk. A képletekben X, Y, R U, n és Phth jelentése a fent megadott ; R22 jelentése hidrogénatom, ftálimido-, hidroxil-, amino-, mono-alk l-amino- vagy dialkil-amino-csoport ; R3| jelentése hidroxil-, ftálimido- vagy aminocsoport és R4 jelentése kis szénatomszámú alkoxiesoport.

A (VII) és (X) általános képletű vegyületek előállítását a 34—45. példában mutatjuk be.

A (VII) általános képletű vegyületeket általában oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő ismert amino-benzofenon-származékot nátrium-nitrittel kénsavas közegben diazotáljuk, a sót a megfelelő tetrafluoreborát-só kicsapásával izoláljuk, majd vízben szuszpendáljuk és vizes kálium-jodid-oldattal történő kezeléssel a megfelelő jód-benzofenon-származékká alakítjuk. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A kapott jód-benzofenon-származékot palládium-kiorid, valamely szerves foszfin-vegyület, kupro-jodid és valamely szekunder amin elegyének jelenlétében megfelelő oldószerben propargil-ftálimiddel reagáltatjuk és ily módon a kívánt (VII) általános képletű ftálimido-propinhoz jutunk.

(VII) -(VIII)

A (VII) általános képletű vegyületet valamely átmeneti fém katalizátor (pl. Raney-nikkel vagy platina-oxid) jelenlétében, atmoszferikus és 3,45 bar közötti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson végezhetjük el. Oldószerként előnyösen 1—6 szénatomos alkoholokat, tetrahidrofurár t, dioxánt vagy toluolt alkalmazhatunk.

(VIII) - (la') és (IX) - (la")

A (VIII), ill. (IX) általános képletű vegyületeket valamely kis szénatomszámú alkil-amín (pl. metil-amin) vizes oldatával reagáltathatjuk. Oldószerként 1—4 szénatomos alkoholokat — előnyösen etanolt — alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Az először keletkező nyitottláncú amint nem izoláljuk, ez a vegyület spontán

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3