184952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív és racém 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására
5 184952 6 ion, az alkáliföldfémek ionjai, igy a kalcium- és a mr.gnéziunrion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy több értékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammóniumion. Szerves bázisokon egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó lineáris, elágazó vagy gyűrűs alkilaminokat értünk. Ezek előnyös képviselője az 1,5-diazabiciklo [4,3,0]non-5-én, és a trietilamin. Szervetlen bázisok az alkálifémekből és az alkáliföldfémekből levezethető bázisok lehetnek. Ezek közé tartoznak az alkoholátok, a hidroxidok, a karbonátok, és a hidrogén-karbonátok. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható alkoholok előnyös képviselői azok, amelyekben az alkilcsoport az 1—4 szénatomos alkilcsoportok valamelyike. Aprotikus oldószerként az aromás szénhidrogének, például a benzol, a toluol, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklórmetán kerülhet alkalmazásra. Jódozószerként elsősorban az elemi jódot alkalmazhatjuk, de felhasználhatunk bármely más, a szerves kémiából ismert egyéb jódozószert is. A találmányunk további részleteit a következő kiviteli példákkal szemléltetjük a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 13-Tia-13,14-dihidro-PGI2-metilészter AJ 5-Jód-13-tia-13,14-dihidro-PGI,-metilészter 102 mg (0,314 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-PGF2ï-metilészter 6 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 118 mg (0,44 mmol) kétszer szublimált jódot, majd 130 mg (0,94 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15—20 órán át keverhetjük, majd annyi nátrium-tioszulfátot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml diklórmetánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten ; 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel). Termelés : 105 mg (65%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ha) és 4% endo-izomert (Ilb). Rfc,o=0 J9. Rfc„,o=0,90. IR(NaCl) : 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm-1. 'H—NMR(CDClj) : 8 0,89 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,0 (4H, mc.), 4,6 (2H, m). Ms: M+ 514 (1%), m/e 496 (2, M—18), 369 (3, M—18—I), 255 (22), 223 (54), 205 (6), 191 (18), 173 (7), 148 (21), 143 (20), 111 (37), 108 (59), 91 (14), 81 (71), 54 (100). B) 13 -Tia-13,14-d i h idro -PGI2-metilész ter 142 mg (0,276 mmol) 5-jód-l3-tia-13,14-dihidro-PGIj-metilészter 20 ml száraz toluollal készített oldatához argon alatt, hozzáadunk 0,172 g (1,38 mmol) száraz l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A reakcióelegyet argon alatt egy órán át forraljuk, majd lehűtjük és kétszer, 2%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva a termelés 106 mg (99,5%), tiszta 13-tia-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter. Rf=0,87 (trietil-aminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel.) IR(NaCl) : 3350, 1730, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110 cm-1. 'H—NMR(CDCl3-piridin-D5) : 8 0,84 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,58 (3H, s), 4,6 (2H, mc.). Ms: M+ 386 (8%), m/e 368 (13, M—18), 355 (7), 239 (22), 221 (44), 196 (45), 143 (63), 121 (13), 111 (72), 83 (24), 79 (38), 55 (100). 2. példa 15-epi-l 3-T ia-13,14-dihidro-PGI2-metilészter AJ 15-epi-5-Jód-13-tia-13,14-dih:dro-PGI r -metilészter 159 mg (0,409 mmol) 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2j-metilészter 12 ml diklórmetánnal készített oldatához 340 mg (4,1 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát telített, vizes oldatát adjuk, majd az elegyhez 0 °C-on hozzácsepegtetjük 114 mg (0,45 mmol) kétszer szublimált jód 3 ml diklórmetánnal készített oldatát, erős keverés közben. A reakcióelegyet nyolc órán át 0 °C-on és tíz órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd annyi telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten ; 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel). Termelés: 124 mg (59%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ha) és 4% endo-izomert (Ilb). Rf„„=0,67 Rf«„do=0,78. IR(NaCl) : 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm-1. Ms: M+ 514 (<1%), m/e 496 (1, M—18), 369 (4, M—18—I), 255 (20), 223 (58), 205 (7), 191 (17), 173 (7), 148 (21), 143 (22), 111 (38), 108 (60), 91 (14), 81 (71), 54 (100), 45 (60). B) 15-epi-13-Tia-13,l 4-dihidro-PGI2-metilészter 94 mg (0,18 mmol) 15-epi-5-jód-13-tia-13,14-dihidro-PGIi-metilészter 10 ml száraz toluollal készített oldatához nitrogén alatt hozzáadunk 0,112 g (0,9 mmol) száraz l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A reakcióelegyet nitrogén alatt egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kétszer, 2%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Termelés: 68 mg (98%) tiszta 15-epi-13-tia-l3,14-dihidro-PGI2-metilészter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
