184950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 13-oxa-prosztaciklin-származékok előállítására
5 184950 6 dószer nélkül reagáltatunk a IV általános képletű vegyületekkel. A III általános képletű vegyületeket oszlopkromatográfiás úton választjuk el a melléktermékektől. A leírásban, amennyiben mást nem adunk meg, f.irmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, a kálium- és a lítiumion, az alkáliföldfémek ionjai, így a kalcium- és a magnéziumion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy több értékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammónium-ion. Szerves bázisokon egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó lineáris, elágazó vagy gyűrűs alkilaminokat értünk. Ezek előnyös képviselője az l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, és a trietilamin. Szervetlen bázisok az alkálifémekből és az alkáliföldfémekből levezethető bázisok lehetnek. Ezek közé tartoznak az alkoholátok, a hidroxidok, a karbonátok és a hidrogén-karbonátok. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható alkoholok előnyös képviselői azok, amelyekben az alkilcsoport az 1—4 szénatomos alkilcsoportok valamelyike. Aprotikus oldószerként az aromás szénhidrogének, például a benzol, a toluol vagy a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklórmetán kerülhet alkalmazásra. A találmány további részleteit a következő kiuteli példákkal szemléltetjük a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1 1. példa 13-Oxa-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter A) D-Oxa-O.M-dihidro-PGF^-metilészter 0,3 g (13,2 mg atom) nátriumot adunk 8,76 g (66,3 mmol) (—)-l,2(S)-heptándiolhoz és az elegyet 50 °C-os olajfürdőn a nátrium feloldódásáig kevertetjük. Az oldathoz 1,0 g (4,4 mmol) (—)-7-(5-hidroxi-2,3«-epoxi-ciklopentil)-5(Z)-hepténsavat adunk és a reakcióelegyet 100—110 °C-os olajfürdőn 6 órán át kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes oldatot éterrel extraháljuk, a vizes részt 5%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk (pH ~ 2) és éterrel extraháljuk. Az utóbbi éteres extraktumot telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers savat 0 °C-on éteres diazometán-oldattal észterezzük, majd a nyers észtert oszlopkromatográfiával választjuk el a melléktermékként képződött metil-7-[2,5-dihidroxi-3-(3-hidroxi-heptiIoxi)-ciklopenti!]-5(Z)-heptenoáttól (Kieselgel G tölteten, 4 : 2 arányú kloroform-aceton eleggyel). Termelés: 0,136 g (18,0%) 13-oxa-13,14-dihidro-PGF^-metilészter. Rf=0,6 (7 : 3 : 0,1 arányú kloroform—aceton—ecetsav eleggyel). IR(NaCl) : 3300 (OH), 1725 (CO), 1460, 1440, 1360, 1240, 1100, 1040 cm-’. Ms : M+ 372 (13), m/e 354 (3), 336 (5), 222 (50), 209 (11), 196 (14), 191 (17), 180(11), 143 (13), 140 (46), 130 (11), 129(4), 121(9), 119(11), 115(10), 109(14), 105(11), 99 (16), 97 (20), 93 (15), 91 (14), 83 (25), 81 (32), 80 (30), 79 (25), 67 (34), 55 (100). B) 5-Jód-13-oxa-13,14-dihidro-PG I j-metilészter 0,098 g (0,26 mmol) 13-oxa-13,14-dihidro-PGF2;<-metilészter és 0,108 g (0,76 mmol) kálium-karbonát, 12 ml metiiénkloriddal és 0,16 ml vízzel készült kevert szuszpenziójához 0,08 g (0,32 mmol) jódot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután a jód színének eltűnéséig nátrium-tioszulfátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Kieselgel G tölteten, 4: 1 arányú kloroform—aceton elegygyel). Termelés: 0,078 mg (58%) 5-jód-13-oxa-13,14-dihidro-PGIj-metilészter. Rf: 0,46 (7 : 3 arányú kloroform—aceton eleggyel). Ms: M+ 498 (>1%), m/e 480 (1), 398 (2), 371 (14), 352 (6), 257 (15), 212 (25), 196 (12), 158 (13), 143 (18), 142 (15), 127 (29), 125 (20), 115 (8), 111 (19), 97 (24), 95 (18), 79 (24), 55 (100). C) 13-Oxa-13,14-dihidro-PGI2-metilészter 0,076 g (0,152 mmol) 5-jód-13-oxa-13,14-dihidro-PGI,-metilészter 10 ml száraz toluollal készített oldatához 0,094 mg (0,76 mmol) l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t adunk és az oldatot egy órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 2%-os kálium-karbonátoldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Termelés: 0,054 mg (95,7%) 13-oxa-13,14-dihidro-PGI2-metilészter. Rf=0,63 (trietilaminnal kezelt vékonyrétegkromatográfiás lapon, kálium-karbonát tartalmú 7 : 3 arányú kloroform—aceton eleggyel). Ms: M+ 370 (15), m/e 257 (32), 239 (26), 238 (18), 213 (13) , 210 (14), 207 (16), 196 (32), 195 (32), 161 (14), 143 (56), 125 (25), 121 (15), 115 (45), 113 (32), 111 (32), 107 (14) , 99 (32), 97 (56), 96 (24), 95 (32), 83 (27), 81 (32), 71 (18), 73 (14), 71 (14), 67 (18), 59 (17), 57 (18), 55 (100), 43 (32), 41 (32), 29 (26). [cí]d= T 24,5° (c=l; metanol). 2. példa 15-Metil-13-oxa-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter és 15-epi-15-metil-13-oxa-13,14-dihidro-PGI2- -metilészter A) 15-Mctil-13-oxa-l 3,14-dihidro-PGF2l(-mctilésztcr és 15-epi-l 5-metil-l 3-oxa-13,14-dihidro-PG F^-metilészter 0,61 g (26,7 mg atom) nátriumot feloldunk 13,0 g (88,9 mmol) ( ±)-2-metil-l,2-heptándiolban 50 °C-on, majd 2,0 g (8,89 mmol) (—)-7-(5-hidroxi-2,3«-epoxi-ciklopentil)-5(Z)-hepténsav hozzáadása után az elegyet 100—110 °C-on 6 órán át kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízre öntjük, éterrel kirázzuk, a vizes fá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
