184943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-karbamidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 184943 16 18. példa N-(4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzoI-szulfonil}-N'-butil-karbamid 0,6 g 4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfinsavat (nyerstermék, melynek olvadáspontja: 113—115 °C és előállítása: 4-[2-(4-metil-2- -oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfoklorid és nátrium-szulfit reakciójával} és 0,3 g N-hidroxi-N'-butil-karbamidot 50 ml dioxánban feloldunk és az oldathoz 0,4 g tionil-klorid 10 ml dioxános oldatát csepegtetjük, majd 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízzel egyesítjük, a kenőcsös anyagot elválasztjuk és ammóniából kicsapjuk. A keletkezett cím szerinti termék olvadáspontja: 158—157 °C és nem különbözik a 8. példa szerint előállított terméktől. 19. példa N-(4-[2-(3-etiI-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 3-etiI-4-metil-2-pirrolonból és 2-fenil-etilizocianátból a 2. példában leírt módon 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-(N-2-fenil-etil)-karboxamidot, op. : 106—108 °C, állítunk elő. Ebből klórszulfonsavval szulfokloridot, op. : 172—175 °C, a szulfokloridból ammóniával szulfonamidot, op. : 180—182 °C, a szulfonamidból ciklohexilizocianáttal dm szerinti vegyületet állítunk elő, melyet hígított acetonból átkristályosítunk. Olvadáspont: 185—187 °C. Analóg módon állítható elő : N-(4-[2-(3-etiI-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid olvadáspont : 168—170 °C (hígított acetonból) N-(4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-butil-karbamid olvadáspont: 151—153 °C (metanolból) 20. példa N-(4-[2-(3-butil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-ciklohexil-karbamid 3-butil-4-metil-2-pirrolonból [op. : 95—97 °C, előállítás A. 598, 198 (1956)] és 2-fenil-etilizocianátból 3-butil-4-metil-2-oxo-3-pirroIin-l-(N-2-fenil-etil)-karboxamidot állítunk elő, op. : 90—91 °C, a 2. példában leírt módon. Ebből klórszulfonsavval szulfokloridot, a nyers szulfokloridból ammóniával szulfonamidot, op. : 132— 134 °C, a szulfonamidból ciklohexilizocianáttal cím szerinti vegyületet állítunk elő, melyet hígított metanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 173—175 °C. Analóg módon állítható elő a szulfonamidból: N-(4-[2-(3-butil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxami-do)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid olvadáspont: 178—180 °C (hígított metanolból) N-(4-[2-(3-butiI-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-butil-karbamid olvadáspont: 127—129 °C (hígított metanolból) Analóg módon állítható elő a 11. példában említett szulfonamidból : N- (4-[2-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-4-etil-ciklohexil-karbamid olvadáspont : 203—205 °C (metanol—dioxán elegyből) 21. példa N-4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil-N '-butil-karbamid 2,4 g butil-karbamidot feloldunk 50 ml tetrahidro-furánban. Az oldathoz 0,75 g 80%-os nátrium-hidrid olajat adunk és kevertetés közben 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hűtés közben 3,5 g, 30 ml tetrahidro-furánban feloldott 4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfo-kloridot adunk hozzá, lassan 60—70 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül. Ezután csökkentett nyomáson leszívatjuk az oldószert, a maradékot vízzel elegyítjük, szűrjük és a szűrletet hígított sósavval savanyítjuk. A leszűrt cím szerinti vegyületet hígított acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 156—158 °C. 22. példa N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 0,1 g N-(4-(2-(2-oxo-piperidin-l)-(o-metil-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil)-N'-ciklohexil-karbamidot (nyersterméke, előállítható 4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonamid és dimetil-szulfát reakciójával dietilén-glikol-dimetil-éterben 150 °C hőmérsékleten és a 4-[2-(2-oxo-piperidin-l)-(o-metil-karboxamido)]-etil-benzol-szulfonamid ciklohexil-izocianáttal és kálium-hidráttal történő átalakításával acetonban} 1 ml dioxánban 0,5 ml koncentrált sósavval gőzfürdőn melegítünk néhány percig. Ezután vízre öntjük leszűrjük, erősen hígított ammóniából kicsapatjuk és hígított metanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja : 197—199 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü benzol-szulfonil-karbamidok előállítására, az (I) általános képletben. X jelentése adott esetben 1—3, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3—6 szénatomos alkilénvagy alkenilcsoport, adott esetben telítetlen 5—7 szénatomos cikloalkilén-(l—3 szénatomos)-a!kilcsoport, Y jelentése 2—3 szénatomos alkiléncsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
