184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
17 184926 18 4d (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3<x-hidroxi-4,4- -metilén-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az 1 d kiviteli példában leírtak analógiájára a 4c kiviteli példa szerint előállított diói 470 mg-jából olaj alakban a cím szerinti vegyidet 280 mg-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 1740, 974/crn. 4e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4,4-metiIén-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 - -okteniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 4d kiviteli példa szerint előállított keton 270 mg-jából 440 mg bisz-tetrahidropiranilétert nyerünk, amely további tisztítás nélkül alkalmas a Wittig-féle olefinezésre. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1739, 975/cm. 5. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-noneniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav 3,34 g 4-karboxibutil-trifeniI-foszfóniumbromid 6,5 ml abszolút DMSO-val készült oldatához 15 °C-on, argongáz alatt 13,2 ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva ehhez az ilid-oldathoz 3 ml abszolút DMSO-ban oldott 500 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-6-[(E)-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont] csepegtetünk, és 2 órán át 45—50 °C-on melegítjük. Ezután jeges vízbe öntjük, citromsavval pH =5-re savanyítjuk meg, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, éter-pentán oldószereleggyel végzett kromatografálása sárga színű olajat eredményez, a védőcsoportok lehasítására ezt az olajat 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 16 órán át 40 °C-on keverjük. Az oldat bepárlása után a maradékot kovasavgélen 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kromatografáljuk. 80 mg 5-{(Z)-(1 S,5S,6R,7R)-7 -hidroxi-6-[(E)-3«-hidroxi-1 -nonenil][3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat és polárosabb komponensként színtelen, viszkózus olaj alakjában a cím szerinti vegyület 120 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3455 (széles), 2945, 2865, 1710, 978/cm. A cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 5a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(E)-3-oxo-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán 252 mg (55%-os) nátriumhidridet 25 ml abszolút dimetoxietánban szuszpendáljuk, és 15 °C-on 10 ml dimetoxietánban oldott 1,39 g 2-oxo-oktil-foszfonsav-dimetilésztert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, 245 mg lítiumkloridot adunk hozzá, és egy óra múlva —20 °C-on 25 ml abszolút dimetoxietánban oldott, az 1 q hivatkozási példában leirt módon előállított 1,51 g aldehidet adunk hozzá. Ezután két órán át 10—15 °C-on keverjük, 250 ml telített ammóniumklorid-oldatba öntjük, éterrel többször extraháljuk, a szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen éter-hexán eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában a fent nevezett keton 1,49 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978, 948/cm. 5b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- -[(E)-3a-hídroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán 1,44 g, az 5a kiviteli példában leírt módon előállított keton 40 ml metanollal készült oldatához keverés közben —40 °C-on részletekben 800 mg nátriumbórhidridet adunk, 1 órán át —40 °C-on keverjük, 200 ml éterrel hígítjuk, konyhasóoldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az epimer alkoholok elegyét kovasavgélen hexán-éter eleggyel végzett kromatografálással választjuk szét. Nem poláris komponensként olaj alakjában a kívánt (3S)-alkohol 576 mg-ját és polárosabb komponensként ugyancsak olaj alakban a (3R)-alkohol 490 ml-jét kapjuk meg. Infravörös spektrum : 3600, 3400 (széles), 2945, 1715, 1602, 1588, 1275, 975, 948/cm. 5c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán Az 5b kiviteli példában leírt módon előállított (3S)-alkohol 500 mg-ját 35 ml metanolban 315 mg káliumkarbonáttal 16 órán át 20 °C-on keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék minden további tisztítás nélkül használható fel a következő lépésben. 5d (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]ok tan-3-on Az 5c kiviteli példában leírt módon nyert nyersterméket 22 órán át 20 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverjük, toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etilacetát-hexán elegyekkel kromatografáljuk. A fenti vegyület 270 mg-ját kapjuk meg olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2945, 2870, 1740, 975/cm. 5<? (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -nonenilj-biciklo[3,3,0]-oktan-3-on Az 5d kiviteli példában leírt módon előállított ketont 10 ml metilénkloridban 0,35 ml dihidropiránnal és 2,5 mg p-toluolszulfonsavval 30 percig 0—5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, nátriumkarbonát- és sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olaj alakjában 475 mg bisz-tetrahidropiranilétert kapunk. Infravörös spektrum : 2955, 2860, 1740, 972/cm. 5 10 :5 20 25 10 55 40 45 50 55 60 65 10
