184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
13 184926 14 20 percig 5 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, 4%-os nátrium-hidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 490 mg bisztetrahidropiranilétert nyerünk, amely további tisztítás nélkül használható a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2955, 2862, 1739, 970/cm. 2. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a--hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden }-pentánsav 24 ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid oldathoz 15 °C-on argongáz alatt 12 ml abszolút DMSO-ban oldott 6,1 g 4-karboxibutiI-trifeniI-fószfóniumbromidot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piros színű ilid-oldat-. hoz 6 ml abszolút DMSO-ban oldott 0,95 g (1R,5S,6R,- 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-bicikIo[3,3,0]oktán-5-ont csepegtetünk, és 2 órán át 45 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH 4—5-re savanyítjuk meg, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3:2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálásával az olefinezett termék 0,89 g-ját kapjuk, melyet a védőcsoport lehasítása céljából 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol oldószereleggyel először 142 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7- -hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 230 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3610, 3440 (széles), 2940, 2860, 1712, 976/cm. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3-oxo-l-okteniI]-biciklo[3,3,0]-oktán Az la kiviteli példában leírttal analóg módon az 1 q hivatkozási példában leírt módon előállított aldehidből és 1,3 g 3-metil-2-oxoheptán-foszforsav-dimetilészterből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 1,62 g-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2940, 2860, 1715, 1672, 1628, 1275, 978, 948/cm. 2b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi)-6- -[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]-oktán A 2a kiviteli példában leírt módon előállított keton 1,50 g-jának 48 ml metanollal készült oldatához —40 °C- on részletekben 850 mg nátriumbórhidridet adunk, és a reakcióelegyet argongáz alatt 1 órán át keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen 7 : 3 arányú éter-pentán eleggyel végzett oszlopkromatográfiával először a cím szerinti vegyület (3a-hidroxi) 520 mg-ját, valamint polárosabb komponensként 3/?-hidroxi konfigurációjú izomer vegyület 320 mgját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2940, 1715, 1603, 1588, 1278, 972, 948/cm. 2c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)■ -(4RS)-3a-hidroxi-4-metiI-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán A 2b kiviteli példában leírt módon előállított a-alkohol 510 mg-jának 35 mg metanollal elegyített 330 mg káliumkarbonát keverékét 18 órán át szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, és sóoldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 485 mg-ját kapjuk (nyerstermék). Infravörös spektrum : 3600, 3430 (széles), 2945, 976, 948/cm. 2d (lR,5S,6R,7R)-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4- -metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az \d kiviteli példában leírttal analóg módon a 2c kiviteli példa szerint előállított diói 485 mg-jából olaj alakjában a cím szerinti vegyület 295 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2940, 2865, 1740, 973/cm. 2e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropíran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-1 - -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 2d kiviteli példában leírt módon előállított keton 280 mg-jából a bisz-tetrahidropiraniléter 460 mg-ját állítjuk elő, amely további tisztítás nélkül felhasználható a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1740, 972/cm. 3. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4- -fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-bicikIo[3,3,0]oktan-3- -ilidén }-pentánsav 4,55 g 4-karboxibutil-trifeniI-foszfónitAnbromid 10 ml abszolút DMSO-val készített oldatához 15 °C-on argongáz alatt 18 ml 1,04 mólos DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A piros színű ilid-oldathoz 745 mg (lR,5S,6R,7R)-7-tetrahidropiran-2-iloxi)-6- -[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 5 ml abszolút DMSO- val készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 45 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH=4—5-re savanyítjuk meg, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist konyhasóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján az olefinezett termék 620 mg-ját kapjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
