184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
25 184926 26 szerinti vegyület 295 mg-ját állítjuk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2945, 2860, 1740, 974/cm. 1 le (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6- -[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az le kiviteli példában leírtak analógiájára all d kiviteli példában leírt módon előállított, 270 mg ketonból és 0,38 ml dihidropiránból a bisz-tetrahidropiraniléter 460 mg-ját állítjuk elő, amely további tisztítás nélkül alkalmas a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum : 2960, 2865, 1738, 975/cm; 1125, 1078, 1022/cm (THP- sávok). 12. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a--hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan--3-iliden}-pentánsav-metilészter 100 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav (előállítását lásd all. kiviteli példában) 5 ml metilénkloriddal készült oldatához keverés közben 0 °C-on cseppenként éteres diazometán-oldatot adunk, amíg maradandó sárga színeződés lép fel. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot kovasavgélen, metilénklorid —1% izopropanol oldószereleggyel kromatografáljuk, és a cím szerinti vegyület 90 mg-ját nyerjük olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2960, 2865, 1735, 978/cm. 13. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3K--hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iIiden}-pentánsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 360 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat (előállítását lásd a 11. kiviteli példában) 60 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 65 °C-on 121 mg trisz-(hidroximetil)-aminometán 0,4 ml vízzel készült oldatát adjuk. Keverés közben lehűlni hagyjuk, 16 óra múlva az oldószerről dekantáljuk, és a maradékot 25 °C-on 0,01 torr nyomáson megszárítjuk. A cím szerinti vegyület 320 mg-ját kapjuk viasszerű massza alakjában. Olvadáspont: 106—131 °C (acetonitril). 14. példa 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3- -hidroxi-4,7-dimetil-1,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ilidén}-pentánsav 8,12 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 17 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argongáz-atmoszférában 8 °C-on spatulával 4,12 g kálium-terc-butilátot adunk és a reakciókeveréket 45 percig 2 °C-on utánkeverjük. A vörös színű ilidén-oldatot 1,4 g (1R,5S,6R,- 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4R)4,7-dimetiI-3-tetrahidropiran-2-iloxi)-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük és 2 órán át 32 °C-on keverjük. A reakciókeveréket 200 ml vízbe keverjük, 5 ml 35%-os citromsavoldattal pH 4,5-re állítjuk be és 100—100 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradéknak kovasavgélen, hexán 10—100%os etil-acetáttal, mint futtatószerrel végzett kromatografálása után 289 g, nem poláros, 5-helyzetben Z konfigurációjú izomer mellett a kívánt olefinezési tennék 786 mg mennyiségét kapjuk, mint a védőcsoportok lehasítására 17 ml mennyiségű, etil-acetát : víz : tetrahidrofurán= 65: 35 : 10 arányú keverékkel 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott terméket vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kovasavgélen futtatószerként etil-acetátot alkalmazva. A cím szerinti vegyület 479 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3370 (széles), 2960, 2930, 2730, 2650, 1710, 971/cm. a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- -[(E)-(4RS)-4,7-dimetil-3-oxo-l,6-oktadienil]-biciklo-[3,3,0]oktán 1,47 g nátrium-hidrid (55%-os olajos szuszpenzió) 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, 20 perc alatt 9,7 g 2-(l,4-dimetil-3-pentenil)-2-oxoetánfoszfonsav-dimetil-észter 70 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük és argongáz-atmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően ezt az oldatot —20 °C-on 30 perc alatt az 1 q hivatkozási példa szerint előállított aldehid 9,89 g mennyiségének 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített oldatához csepegtetjük és —10 °C-on argongáz-atmoszférában 3 1/1 órán át keverjük. Ezután 800 ml telített ammónium-kloridoldatra öntjük, éterrel többször extraháljuk és a szerves fázist 75—75 ml vízzel háromszor semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kovasavgélen, futtatószerként hexán-60—100% étert alkalmazva. A cím szerinti vegyület 8,85 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrumé 2985, 2935, 2880, 1720, 1695, 1670, 1628, 1275, 1115, 985, 715/cm. b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- -[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktán Az a) példa szerint előállított keton 270 ml metanollal készített oldatához —40 °C-on részletekben 4,59 g nátrium-bórhidridet adunk és a reakciókeveréket argongázatmoszférában 1 órán át keverjük —40 °C-on. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiával (futtatószer: hexán-50—100% éter) a cím szerinti vegyület 5,31 g mennyiségét kapjuk. A reakció során polárosabb komponensként keletkező diasztereomer 15ß-hidroxi-szärmazékot mangán-dioxidos oxidációval az a) példa szerinti ketonná, majd ezt követően nátrium-bór-hidrides redukcióval legnagyobbrészt a kívánt, cím szerinti vegyületté alakítjuk át. Infravörös spektrum : 3490 (széles), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
