184922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina (IV)-diamin-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 184922 10 'H—NMR-spektrum D20-ban (Varian T—60) trimetilszililpropánszulfonsav nátrium-sóhoz viszonyítva : CH2 (gyűrű): 1,43 ppm (széles), CH2 (NH2) : 2,47 ppm (széles), OH—H20(D20): 4,73 ppm. A táblázat Tumor ellenes hatás BDF-legéren3 Vegyület Tumor Dózís/injekció, mg/kg T/Ce, % cisz-DDPb LEC 10 186 7. képlet LEC 16 214 7. képlet LEC 12 283 8. képlet LEC 12 236 9. képlet LEC 8 229 10. képlet LEC 8 207 12. képlet LEC 6 257 cisz-DDP LE/cisz DDPd 8 121 7. képlet LE/cisz DDPd 15 229 8. képlet LE/cisz DDPd 6 171 12. képlet LE/cisz DDPd 4 138 a A teszt módszerre és értelmezésre vonatkozó részletek megtalálhatók az Introduction 14. screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977 irodalmi helyen. b cisz-diamin-diklórplatina (II) c LE=L—1210 limfoid leukémia d L—1210-hez tartozó faj cisz-DDP-re rezisztens e a kezelt egerek (T) túlélési periódusa a kezeletlen egerekhez viszonyítva. A gyógyászati hatás T/C>. 125-nél jelentős. B táblázat A vér karbamid-nitrogén (BÚN) százalékos értéke platinakomplex adagolás után patkánynál3 Vegyület Dózis (mg/kg) BÚN előfordulás >- 30 mg% Cisz-DDP 18 8/10 13 9/10 7. képlet 29 0/10 16 0/10 8. képlet 16 0/10 9 0/10 9. képlet 27 1/9 15 0/10 10. képlet 11 0/10 6 0/10 12. képlet 11 1/10 6 0/10 3 Vese toxicitás meghatározására általánosan elismert módszer a vér karbamid-nitrogén szintjének kiértékelésén alapszik. A 30 mg%-nál magasabb BUN-értékek jelzik a gyógyszer által előidézett nefrotoxicitást. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás V képletű platina(IV)-diamin-komplexek — ahol Rj és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, Rj és R2 együtt 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képezhetnek, R3 és R4 hidrogénatom és X és Y egymástól függetlenül klóratomot, hidroxíl- vagy szulfátcsoportot jelent azzal a megkötéssel, hogy ha X és Y klóratom és R ( metilcsoport, akkor R2 metilcsoporttól eltérő és ha X és Y klóratom és Rj hidrogénatom, akkor R2 hidrogénatomtól eltérő, és ha X klóratom és Rj és R2 hidrogénatom, akkor Y hidroxilcsoporttól eltérő — előállítására — azzal jellemezve, hogy egy XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol R(—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen: klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítunk, és kívánt esetben a kapott V általános képletű platina (IV) terméket — ahol X és Y jelentése klóratom, egy, a kloridionnal csapadékot adó fém szulfátjával reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az V képletű vegyületek szűkebb körét képező VI képletű pIatina(IV)-diamin- előállítására — ahol Rt, R2, X és Y jelentése a fenti és R, vagy R2 több mint egy szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj—R4jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VII képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(amino-metil)-ciklohexán-píatina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)diamint — ahol R,—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VIII képletű cisz-tetrakIór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal, vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a IX képletű cisz-tetraklór-2,2-dietil-l,3-diamino-propán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol R,— R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja X képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklobután-pIatina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj— R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja XI képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-2,2-dietil-l,3- -diaminopropán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVÜ általános képletű platina(II)-diamint —ahol R,—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 6
