184918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-illetve 7-helyzetben szubsztituált PGF2-alfa--származékok egymás melletti előállítására
7 184918 8 4- és 7-hidroxi-ll,15-bisz(dimetil-terc-butil-szilil)-PGF2lmetilészter Mindenben a 2. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 12 mM ll,15-bisz(dimetil-terc-butil-szilil)-PGF2a-metilésztert veszünk. így 1,535 g (26,6%) 7-hidroxi-ll,15-bisz(dimet i 1-terc-butil-szil l)-PGF2a-metilésztert és 0,530 g (9,2%) 4-hidroxi-ll,15-bisz(dimetil-terc-butil-szilil)-PGF2ä-metilésztert kapunk. Rf=0,63, illetve 0,62 (2: 1 arányú etilacetát-benzol eleggyel). 5a példa 6. példa 7-Hidroxi-7,9a-0,0-izopropilidén-ll,15-diacetil-PGF2(l-metilészter 740 mg 7-hidroxi-ll,15-diacetil-PGF2o(-metilésztert feloldunk 5 ml vízmentes benzolban. Flozzáadunk 821,8 [i.1 2,2-dimetoxipropánt, majd 2 csepp 10%-os, tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverte tjük. A katalizátort 2 csepp piridinnel közömbösítjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott nyersterméket (1,1 g) szilikagéloszlopon benzol : etilacetát 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. Termékként a benzol : etilacetát 2 : 1 analitikai futtatóelegyben 0,5 Rf értékű foltnak megfelelő frakciókat gyűjtjük és bepároljuk. A kromatografált termék súlya : 596,5 mg (76%). Analitikai jellemzők : Rf: benzol : etilacetát 2 : 1 oldószerben 0,71 és 0,62. NMR (CDCI3) : 5,4—5,7 (m, 4H, olefin protonok), 5,25 (m, 1H, C//OH), 4,9 (q, 1H, CHO), 4,4, 45 (m, 2H, C—7 és C—9 CHO), 3,65 (s, 3H, OC//3), 2,05 (s, 6H, C//3CO), 0,95 (t, 3H, C//2C//3). 7. példa 4-és 7-Hidroxi-PGF2l 470 mg (0,92 mM) 9,11,15-triacetiM- vagy 7-hidroxi-PGF2ol-metilésztert tartalmazó elegyet feloldunk 0,5 ml metanolban, majd keverés közben hozzáadunk 18,5 ml (11,06 mM) 0,6 M-os 50 : 1 arányú metanol-víz eleggyel készült kálium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, majd jeges hűtés közben az elegy pH-ját 5—6 közötti értékre állítjuk be 1 mólos oxálsav-oldattal. Az oldatot telített sóoldattal hígítjuk és 6 x 20 ml etilacetáttal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etilacetát : metanol 3 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A dioxán : benzol : ecetsav 20 : 20 : 1 analitikai futtatórendszerben vékonyréteg kromatográfia szerint 0,31 és 0,25 Rf értékű frakciókat külön-külön gyűjtjük és bepároljuk. Az Rf=0,31-nak megfelelő frakció a 7-hidroxi-PGF2asúlya 92,9 mg (26%). Az Rf=0,25-nak megfelelő frakció a 4-hidroxi-PGF2o; súly: 157 mg (45,5%). Analitikai jellemzők : Vékonyrétegkromatográfia : benzol : dioxán : ecetsav 20 : 20 : 1 rendszerben az Rf ér iék=0,25, illetve 0,31. NMR (aceton-d6): 5,35—5,75 (m, 4H, olefin protonok), 3,8—4,35 (m, 8H, CHOH protonok), 0,95 (t, 3H, CH2C//3). 8. példa 7-Klór-9,11,15-triacet il-PGF2a-meiilészter 400 mg (1,55 mM) trifenilfoszfint feloldunk 5 ml vízmentes, foszforpentoxidról desztillált széntetrakloridban. A kapott oldatban keverés közben feloldunk 520 mg (1,02 mM) 7-hidroxi-9,ll,15-triacetil-PGF2a-metilésztert. A reakcióelegyet 4 órán át a visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, a kivált trifenilfoszfinoxidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyersterméket benzol : etilacetát 4 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A benzol : etilacetát 2 : 1 futtatóelegyben analitikai szilikagél lapon (Merck) kétszer futtatva a 0,68 Rf értéknél jelentkező frakciókat gyűjtjük és bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyület súlya 232 mg (44%). Analitikai jellemzők : Vékonyrétegkromatográfia: Merck szilikagél lapon benzol : dioxán : ecetsav 20 : 20 : 1 elegyben az Rf érték 0,8 benzol : etilacetát rendszerben kétszer futtatva az Rf érték 0,68'. 9. példa 7-Metánszulfoniloxi-9,ll,15-triacetil-PGF2a-metilészter 50 mg (0,098 mM) 7-hidroxi-9,ll,15-triacetil-PGF2a-metilésztert feloldunk 2 ml száraz metilénkloridban, majd 58,6 mg (0,588 mM) trietilamint adunk hozzá és az elegyet —20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 67,3 mg (44 ml, 0,588 mM) desztillált metánszulfonil-kloridot adagolunk 5 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át —20 °C-on, további 1 órán ál 0 °C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml 0”C-os éterrel hígítjuk és3 x 5 ml jeges, 0,1 normál sósavoldattal kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon benzol : etilacetát 3 : 1 eluenseleggyel kromatografáljuk. A benzol : etilacetát 2 : 1 analitikai futtatóelegyben szilikagél lapon 0,23 Rf értéknél jelentkező frakciókat gyűjtjük és összepároljuk. így 23,4 mg (46,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők : NMR (CDCI3 ; 8), 5,35—5,75 (m, 4H, olefin protonok), 5,15—5,3 (m, 2H, Cí/OAc), 4,95—5,1 (m, 1H, CHOAc), 3,65 (s, 3H, CH3—C), 3,0 és 3,5 (s+s, 3H, Ctf3S02). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
