184918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-illetve 7-helyzetben szubsztituált PGF2-alfa--származékok egymás melletti előállítására
3 184918 4 A találmány tárgya eljárás az I és II általános képletű új, szubsztituált PGF2a-származékok — ahol R hidrogénatom, alkálifém kation, adott esetben 1—4 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammonium kation vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R' hidrogénatom vagy egy 1—4 szénatomos alkanoill csoport, R2 és R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, benzoilcsoporvagy egy tri-(l—4 szénatomos alkilj-szilil-csoport, R4 hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfoniloxivagy toluolszulfoniloxi-csoport, vagy R1 és R4 együttesen egy —C(1—4 szénatomos alkil)2- -O-csoportot is alkothat, R5 hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfoniloxivagy toluolszulfoniloxi-csoport és a ~ kötésvonal a- vagy 6-térállást jelöl — egymás melletti előállítására. Bár a találmány szerint előállítható I és II általános képletű vegyületek maguk is rendelkeznek jelentős simaizomstimuláns és gyomorsavszekréció-gátló hatással, fő felhasználási módjukat az jelenti, hogy intermedierként szolgálnak különböző PGI-származékok előállításánál. A találmány szerint az I és II általános képletű új, szubsztituált PGF2a-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű prosztaglandin-F2i-származékot — ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — +4 oxidációs számú szelén-vegyületekkel hidroxilezünk kívánt esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, majd a kapott I és II általános képletű új, szubsztituált PGF2a-származék izomerelegyet — ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, R4 és R5 pedig hidroxilcsoportot jelent — kívánt esetben hidrolízissel, acilezéssel, átacetálozással vagy sóképzéssel az I és II általános képlet fogalmi körébe tartozó valamely más vegyületté alakítjuk és/vagy az I és II általános képletű izomereket kívánt esetben egymástól elkülönítjük. A PGF2a ismert, jelentős biológiai hatásokkal rendelkező endogén anyag (pl. Synthesis of Prostaglandins Cs. Szántay and L. Novák, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1978, 9—12. old.). Többek között simaizomstimuláló hatása jelentős, amit nőgyógyászati területen terápiás abortusz kiváltására rutinszerűen alkalmaznak. Ugyancsak jelentős a gasztrointesztinális rendszerben észlelt citoprotektív, ulcus ellenes hatás. A PGF2a terápiás alkalmazását nehezíti ugyanakkor több kellemetlen mellékhatás, legfőképpen a belek simaizomzatának stimulálásával kiváltott diarrhoe. PGF2œ analógok előállításának legfőbb célja szelektív hatású analógok előállítása, melyek esetében vagy a főhatásként mért aktivitás jelentkezik kisebb dózisnál, vagy a mellékhatások dózisa magasabb — lehetőség szerint több nagyságrenddel. A prosztaglandin nomenklatúra szerinti 4 vagy 7 pozícióban szubsztituált PGF2a származékok hatásspektrumukban mutatnak eltérést a PGF2o; megfelelő hatásaitól, így a molekulák fiziológiailag is jelentősek. A találmány szerint a 4 vagy 7 pozícióban szubsztituált PGF2a származékok előállítását előnyösen úgy vé' gezzük, hogy a III általános képletű PGF2a származékokat (ahol a helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal) szeléndioxiddal oxidáljuk, majd a kapott hidroxi-vegyületeket kívánt esetben szubsztitúciós reakcióba visszük. Oldószerként ecetsav, tercier butanol, benzol, tetrahidrofurán, dimetoxietán, dioxán, dietilénglikol-dimetiléter alkoholok, széntetraklorid használhatók. A reakció 40—120 °C között hajtható végre. A különböző származékok előállításához a kiindulási anyagok az alábbiak szerint hozzáférhetők: A szeléndioxidos oxidációt elvégezhetjük PGF2ot-val vagy észtereivel. így termékként a tetrahidroxi vagy a tetraaciloxi-1 vagy II általános képletű vegyületeket kapjuk. Ha kiindulási anyagként 9,ll,15-triacil-(aeilcsoport megjelölés a továbbiakban az 1—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportra vonatkozik), trisztetrahidropiranil-, trisz[tri-(l—4 szénatomos) alkil-sziIil]-PGF2ot-észtereket alkalmazunk, melyek a PGF2a észterek acilezésével, szililezésével, tetrahidropiranilezésével állíthatók elő ismert reakciókkal, a megfelelő 4- és 7-hidroxi-9,ll,- 15-triaeil-, trisz[(l—4 szénatomos-alkiI)-szilil]-, triszteirahidropiranil-termékeket kapjuk. 9-Hidroxi-ll,15-diacetil-PGF2a (Chem. Lett. 1979 661—664), 9-hidroxi-l 1,15-bisz-tetrahidropiranil-(JACS 1971, 93, 1491—) vagy 9-hidroxi-l l,15-bisz-tri-(l—4 szenatomos alkil)-szilil-PGF2c( metilészterek esetében a 4- és 7-hidroxi-9-hidroxi-ll,15-diacetil- vagy -11,15- -bisztetrahidropiranil- vagy -11,15-bisz[tri-(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-1 és II általános képletű termékhez jutunk. Monoacetil-, tetrahidropiranil- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-szilil-PGF2ol észtereket vagy savakat [JACS 1977 (99), 7738] alkalmazva kiindulási anyagként, a megfelelő 4- és 7-hidroxi-monoacetil, -tetrahidropiranil vagy -tri-(l—4 szénatomos alkil)-szilil-PGF2a-származékokat kapjuk. Természetesen a védőcsoportok tetszőleges kombinációja is megvalósítható. így pl. a 11,15- 'diacetil-PGF2a-metilészter a 9-es hidroxil-csoportján tetrahidropiranilezhető vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililezhető, majd így vihető tovább a szeléndioxidos oxidációba, amikoris 4- és 7-hidroxi-9-tetrahidropiranil- vagy tri-(l-—4 szénatomos alkil)-szilil-l 1,15-diacetil-PGF2a-metilészter keletkezik. A 4- és 7-hidroxi-vegyületek továbbalakíthatók e hidrc xil-csoportok szubsztitúciójával a megfelelő halogén, mezil-, tozil- stb. származékokká. Ezenfelül a kapott mezil- vagy tozil-csoportok mint aktivált csoportok szintén tovább szubsztituálhatók pl. halogénné. Találmányunkban a 4- és 7-szubsztituált PGF2a származékok egymás mellett keletkeznek. Elválasztásukra általánosan oszlopkromatográfiát alkalmazunk. A 7,9-dihidroxi- és 4,9-dihidroxi-PGF2a származékok elegye esetében eljárhatunk úgy is, hogy pl. dimetoxi-propánnal savas katalizátorral pl. p-toluol-szulfonsavval szelektíven a 7,9-0,0-izopropilidén származékot képezzük, amit jóval egyszerűbben ugyancsak oszlopkrorratográfiával választhatunk el az acetonidot nem adó 4,9-dihidroxi vegyülettől. A termékelegyek 4-hidroxi- és 7-hidroxi-termékarányát a 9-hidroxil-csoport szubsztituensével befolyásolhatjuk. 9-Hidroxil-csoport esetében a 7 : 4 hidroxi termékarány 4 : 5—1, míg pl. 7-acetil kiindulási, anyag esetében 1 : 2. Találmányunk további részleteit, annak korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példák szemléltetik, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
