184917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált PGI 2-származékok előállítására
3 184917 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-helyzetben szubsztituált PGI2-származékok — ahol R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy alkálifém kationt, R1 és R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, benzoilcsoportot, tetrahidropiranil-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszilil-csoportot, R4 3—7 szénatomos alkilcsoportot jelent, Y és Z közül az egyik hidrogénatom, és akkor a másik hidroxilcsoport, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó 1-alkoxialkilcsoport, vagy Y és Z együttesen egy metoxiimino-csoportot, egy hidroxiimino-csoportot, egy =N—NH—CO—NH2 vagy =N—N(CH3)2 képletű csoportot jelent — előállítására. A találmány szerint az I általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGI2-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 5-halogén-PGIj-származékot — ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Y és Z jelentése megegyezik a fentiekben megadottal azzal a kiegészítéssel, hogy Y és Z együttesen egy oxocsoportot is jelenthet, és X egy fluortól eltérő halogénatom — bázissal dehidrohalogénezünk, majd a kapott 7-oxo-PGI2-származékot hidroxilaminnal, O-metil-hidroxilaminnal, szemikarbazinnal vagy N,N-dimetil-hidrazinnal reagáltatjuk, és/vagy a kapott, és Y és Z helyén oxocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó I általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGI2-származékokat kívánt esetben hidrolízissel, sóképzéssel, védőcsoport bevitellel valamely más, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk. A találmány szerint dehidrohalogénezési reakcióval alakítjuk ki az 5-helyzetű kettőskötést. A dehidrohalogénezést valamilyen bázissal hajtjuk végre. Bázisként szerves és szervetlen bázisokat egyaránt alkalmazhatunk. Szerves bázisokként megemlítjük a szerves nitrogén-bázisokat és az alkoholátokat. Előbbire példa az l,5-diazabiciklo[3,4,0]non-5-én, az l,5-diazabiciklo[5,4,- 0]undec-5-én, a trietilamin, a piridin, míg az utóbbira a nátrium-etilát, a nátrium-metilát, a kálium-terc-butilát. Szervetlen bázisokként a nátrium-karbonátot és a nátrium-hidroxidot nevezzük meg. Reakcióközegként víz, alkoholok, aromás oldószerek (például toluol, benzol), éter kötést tartalmazó oldószerek (például tetrahidrofurán) alkalmazható. Ha azonban bázisként valamely fentiekben megnevezett cseppfolyós nitrogén-bázist alkalmazunk, akkor külön oldószerre nincs is szükség, reakcióközegként a bázis maga is szerepelhet. A dehidrohalogénezési reakció során a 7-helyzetű szubsztituens nem változik. így ha 7-oxo-PGI(-származékokból indulunk ki, akkor a megfelelő 7-oxo-PGl2- származékokat kapjuk. Ezeket egy, a dehidrohalogénezést követő reakcióban alakítjuk át 7-helyzetben metoxiimino-, hidroxiimino-, vagy =N—NH—CO—NH2 vagy =N—N(CH3)2 képletű szubsztituenst hordozó I általános képletű vegyületté. Ha olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek a 7-helyzetben a fenti, oxocsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazzák, akkor erre az utólagos átalakításra nincs szükség. A 7-helyzetű oxocsoport fenti átalakítására a hidroxilaminnal, O-metil-hidroxilaminnal, szemikarbazinnal vagy N,N-dimetil-hidrazinnal történő reagáltatás alkalmas. A fenti reakciókkal kapott I általános képletű vegyületeket az I általános képlet fogalmi körén belül egymásba tetszőlegesen átalakíthatjuk. Ilyen átalakítások önmagában ismert reakciókkal történhetnek. így például az észter csoportokat önmagában ismert módon elhidrolizálhatjuk, a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket sókká alakíthatjuk, a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket önmagában ismert reagensekkel és módszerekkel védett hidroxilcsoportokat tartalmazó származékokká alakíthatjuk. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű PGI(-származékokat például a 11- és 15-helyzetben védett PGF2o,-származékokból állíthatjuk elő. Első lépésben ezeket szelén(IV)-vegyületekkel (például szelén-dioxiddal) reagáltatjuk. Ekkor 7-hidroxi-PGF2a-származékokat kapunk. A 7-hidroxi-PGF2a-származékokat például N-bróm-szukcinimiddel kezelve 5-bróm-7-hidroxi-PGI,-származékokat nyerünk. A kapott 5-bróm-7- -hidroxi-PGI(-származékokat kívánt esetben 7-oxoszármazékokká oxidálhatjuk, vagy a 7-hidroxil-csoportot valamely más (Y és Z jelentésénél megadott) csoporttá alakíthatjuk, vagy a 7-oxo-csoportot alakíthatjuk tovább valamely, a fentiekben megadott csoporttá. Ezek az átalakítások önmagában ismert reakciókkal, reagensekkel hajthatók végre. Az I általános képletű vegyületek jó antiaggregációs hatással rendelkeznek. Ismeretes, hogy a prosztaciklin [Nature, 7975,(263), 663—.) az emberi szervezetben reguláié funkciót tölt be a keringési rendszerben. Endogén képződése lokálisan megakadályozza a trombociták aggregációját, az agglomerálódott trombocitákat pedig diszpergálja. A terápiás alkalmazás problémája, hogy a prosztaciklin az enoléter szerkezeti rész gyors hidrolízise miatt gyorsan 6-keto-PGFj molekulává bomlik, ami már nem rendelkezik antitrombolitikus tulajdonsággal. Az I általános képletű vegyületek enoléter szerkezeti részlete savas hidrolízissel szemben jóval ellenállóbb, például a 7-hidroxi-PGI2 pH=2 értéken hatórás felezési idővel bomlik. A találmányunkban leírt új I általános képletű PGI2 származékok jó antitrombolitikus, antiaggregációs hatással rendelkeznek. Az antiaggregációs hatékonyságot nyúlvérbö) izolált vérlemezke dús plazmán (PRP) Born módszerével [Nature, 194, 927. (1962)] vizsgáltuk. Összehasonlító vegyületként a PGI2-nátriumsót használtuk. Teszt vegyület Relatív hatékonyság PGI2-nátriumsó 1 7-hidroxi-PGI2-nátriumsó (Z) 1/40 7-hidroxi-PGI2-nátriumsó (E) 1/50 7-klór-PGI2-nátriumsó 1/100 7-oxo-PGI2-szemikarbazon 1/500 Ugyancsak jelentős citoprotektív hatásuk is. Bár az I általános képletű vegyületek hatása kisebb az ismert PGI2-nél, ez nem jelent hátrányt az alkalmazásuk során, mert hatásosságuk még így is magasan túlszárnyalja az általában alkalmazott gyógyszer-ható5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
