184914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranonok és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 184914 4 A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású új spirobenzo-furánonok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány kiterjed az új spiro-származékok közbenső termékeinek előállítására is. A találmány közelebbről (I) általános képletű spiroszármazékok előállítására vonatkozik, ahol a képletben az A gyűrű legalább egy karboxil-, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil-, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-(l—4 szénatomos)-akilkarbamoil-, N-(l—4 szénatomos)-alkilpirrolidinil-(l—4 szénatomosj-alkilkarbamoil ureido-, (1—4 szénatomos)-alkilureido-, (1—4 szénatomosj-alkiltioureido-, (1—4 szénatomos)-alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkilszulfinil-, (1—4 szénatomos)-alkilszulfonil-, mono- vagy bisz-(ß-hidroxietil)-amino-, aminometil-, ciano- vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrű. Az (I) általános képletben a (2—6 szénatomos)-alkoxikarbonilcsoport, pl. metoxikarbonil, etoxikarbonil, n-propoxíkarbonil, izo-propoxikarbonil vagy butoxikarbonilcsoport lehet. Az 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarbamoilcsoport lehet pl. metilkarbamoil-, etilkarbamoil-, n-propilkarbamoil-, izopropilkarbamoilcsoport és az 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarbamoilcsoport di-1—4 szénatomos alkilamino- vagy N-(l—4 szénatomos)-alkilpirrolidin-2-il-csoporttal lehet még helyettesítve. Az ureidocsoportra példaképpen megemlíthető az ureidocsoport, az 1—4 szénatomos alkilureidocsoport, pl. metilureido-, etilureido-, n-propilureido- vagy izopropilureidocsopoit. A tioureidocsoport lehet például tioureidocsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó tioureidocsoport, pl. metiltioureido-, etiltioureido-, n-propiltioureido- vagy izopropiltioureidocsoport. Az alkiltiocsoport, az alkilszulfinil- és alkilszulfonilcsoportok alkilgyökei 1—4 szénatomos alkilcsoportok, pl. metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportok lehetnek. Az A gyűrű legfeljebb 4 szubsztituenssel lehet megfelelő helyzetben szubsztituálva, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözők lehetnek. Előnyös, ha a benzolgyűrű monoszubsztituált, az 5- vagy 7-es helyzetben, előnyösen az 5-ös helyzetben és szubsztituensként előnyösen a karboxilcsoport az 1—4 szénatomos alkilszulfonil- vagy mono- vagy bisz-(ß-hidroxietil)-amino-, különösen a karboxil- vagy metilszulfonilcsoport említhető. Az (I) általános képletű spiro vegyületet a találmány szerint például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol az A gyűrű jelentése a fenti, dekarboxilezünk. A reakciót általában katalizátor jelenlétében végezzük, amely katalizátor elősegíti a dekarboxilezést. A reakcióban előnyösen fémhalogenideket, pl. nátriumkloridot, nátriumbromidot, nátriumjodidot, káliumkloridot, káliumbromidot vagy káliumjodidot, valamint kvatemer ammonium sókat, pl. tetrametilammóniumbromidot stb. használhatunk katalizátorként. A reakcióhőmérséklet rendszerint 100—200 °C, előnyösen 140—160 °C, bár a reakciót magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk, ha a reakciósebessége szabályzása szempontjából kívánatos. Ha a reakcióedényt iners gázzal, pl. nitrogénnel vagy argonnal öblítjük, akkor ez hatékony lehet a mellékreakciók megakadályozásában és a termelés javításában. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Bár minden olyan oldószer alkalmazható, amely nem vesz részt a reakcióban, előnyösen a reakcióhőmérsékletnél magasabb forráspontú oldószert, pl. dimetilszulfoxidot, N,N-dimetilformamidot vagy hexametilfoszforamidot használunk. Az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogyha a (III) általános képletű vegyület legalább egy szubsztituensét átalakítjuk. A (III) általános képletben a B gyűrű legalább egy amino acetilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltio-, cianocsoporttal lehet helyettesítve. A fenti reakcióra példaként az önmagában ismert helyettesítési reakciók említhetők meg a szubsztituens vagy szubsztituensek vonatkozásában. Ilyen reakciók lehetnek pl. az alkilezés, az oxidálás, a redukció, hidrolízis és észterezés. A reakciókat részletesen az alábbiakban ismertetjük. Az A gyűrűben mono- vagy bisz-(ß-hidroxietil)-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő aminocsoporttal szubsztituált (III) általános képletű vegyületek etilénklórhidrinnel vagy etilénoxíddal történő alkilezésével állíthatjuk elő. Az A gyűrűben karboxilcsoport helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű acetilszubsztituált vegyületek hipohalogenittel, pl. nátriumhipoklorittal vagy nátriumhipobromittal történő haloformozási reakcióval állíthatjuk elő, vagy a (III) általános képletű acetilszubsztituált vegyületből kapott piridiniumsót halogénnel pl. jóddal és piridinnel hidrolizáljuk, vagy a (III) általános képletű cianoszubsztituált vegyületet hidrolizáljuk. Az A gyűrűben alkoxikarbonil szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy karboxilszubsztituált vegyületet alkilhalogeniddel vagy dialkilkénsavval alkálifémhidrogénkarbonát, pl. nátriumhidrogénkarbonát vagy alkálifémkarbonát, pl. nátriumkarbonát jelenlétében észterezünk. A karbamoil- vagy a fent megadott módon szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületet a (III) képletű ciánocsoporttal szubsztituált vegyületből állíthatjuk elő lúgos hidrolízissel, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, dimetilszulfoxid jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyületet lúgos körülmények között hidrogénperoxiddal reagáltatjuk vagy a (III) általános képletű karboxilszubsztituált vegyületet vagy annak reakcióképes származékát aminokkal kondenzáljuk. A kondenzálást úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű karboxil-szubsztituált vegyületet kondenzálószer, pl. diciklohexildiimid jelenlétében és megfelelő oldószerben, pl. metilénkloridban, piridinben vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk aminokkal. A (III) általános képletű karboxilcsoporttal szubsztituált vegyület reakcióképes származéka pl. savhalogenid aktív észter, pl. alkilészter, paranitrofenilészter, a (III) általános képletű karboxilvegyületből kapott vegyes anhidrid vagy alkilklórkarbonát, pl. metilklorkarbonát, izobutilklórkarbonát. Az A gyűrűben ureido-, alkil-ureido-, alkiltio-ureido-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely aminocsoporttal szubsztituált (III) általános képletű vegyületet ciánsav-, izociánsav-észterrel, tiociánsav- vagy izotiociánsav-észterrel reagál tatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
