184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
184892 8 cig reagáltatni. A reakciót a reakciókeverék megsavanyításával állítjuk le. Ebben az eljárásban használt halogénezőszer általában pozitív halogénatom, például Cl+ vagy Br+ vagy J+-forrásként ismeretes. Ilyen halogénezőszer például halogén, például klór, bróm stb., N-halogén-imid, például N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.; N-halogén-amid, például N-klór-acetamid, N-bróm-acetamid stb.; N-halogén-szulfonamid, például N-klór-benzol-szulfonamid, N-klór-p-toluol-szulfonamid stb.; 1-halogén-benzotriazol; 1-halogén-triazin, szerves hipohalogenit, például terc-butil-hipoklorit, terc-butil-hipojodit stb. ; halogén-hidantoin, például N,N-dibróm-hidantoin stb. lehet. Ezen halogénezőszerek között a terc-butil-hipoklorit előnyös. A halogénezőszert olyan mennyiségben adjuk hozzá, hogy a VI általános képletű cefalosporin egy egyenérték mennyiségére számítva, elegendő pozitív halogénatomot legyen képes szolgáltatni. A reakció leállítására olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakciókeverékhez való hozzáadáskor nem okozzák a reakciókeverék megszilárdulását vagy tömör viszkózus tömeggé való összefagyását. Alkalmas sav például a 98%-os hangyasav, jégecet, triklór-ecetsav és metán-szulfonsav. A reakció leállítása után a fölös halogénezőszert redukálószerrel, például trialkil-foszfittal, nátrium-tioszulfáttal vagy más hasonló szerrel kezelve távolítjuk el. Azok az aj és b) eljárásokkal előállított találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében E' könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, a cefalosporin-kémiában ismert módszerek szerint olyan I általános képletű szabad karbonsavakká alakíthatók, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent. így például a trimetil-szililcsoportot vizes hidrolízissel, a benzhídrilcsoportot például trifluor-ecetsavval hidrolitikusan hasítva, könnyen eltávolíthatjuk. A védőcsoportnak ilyen eltávolítását a vonatkozó irodalom ismerteti. Az említett eljárásokkal kapott reakciókeverékeknek a végbement reakció utáni feldolgozását a ß-laktäm-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel hajtjuk végre; ugyanez vonatkozik a végtermékek elkülönítésére és tisztítására is, például a savak felszabadítására és szervetlen vagy szerves bázisokkal más sókká való alakítására. A kálium- vagy nátriumsók előállítására különösen bevált módszer az, hogy a szabad savak alkoholos-éteres oldatából a sókat kálium- vagy nátrium-2- -etil-hexanoát hozzáadásával leválasztjuk vagy az, hogy a szabad savat szabályozott pH-nál a megfelelő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, és ezután fagyasztva szárítjuk. Azok a II és V általános képletű típusos kiindulási vegyületek, amelyek képletében A szubsztituált fenil- vagy tienil-csoportot és Hét például 1-metil-l H-tetrazol-5-ilcsoportot jelent, az irodalomból ismertek, lásd például a 100 sz. nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés, a 2 934 683 számú és 2 936 434 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok. Ilyen 7-amino-cefalosporánsav-rendszereket például úgy állítunk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat a megfelelő merkapto-heterociklusos vegyülettel ismert módon reagáltatjuk. AIII általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a VIII általános képletű megfelelő 5-amino-pirimidint — ebben a képletben R a 7 fenti jelentésű — foszgénnel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxi-etánban vagy hexametapolban —40 CC és +60 °C közötti, előnyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ilyenkor a keletkező hidrogénkloridot ajánlatos iners szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin egyenértékű mennyiségével megkötni. Oldószerként a piridin fölöslegét is használhatjuk. Ha az alkalmazott VIII általános képletű amino-pirimidinek az említett oldószerek egyikében nehezen oldódnak, úgy a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. A találmány egyik különösen előnyös módszere szerint a VIII általános képletű amino-pirimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal, trimetil-klór-szilán/trietil-aminnal, trimetil-szilil-dietil-aminnal vagy N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamiddal reagáltatva, az említett oldószerekben nagyon jól oldódó, egyszeresen vagy a jelenlevő kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően, többszörösen szililezett amino-pirimidineket kapunk ; ezeket ezután foszgénnel, előnyösen bázis hozzáadása nélkül reagáltatva, a megfelelő III általános képletű vegyület keletkezik. Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől, az adott esetben hozzáadott bázis mennyiségétől és jellegétől függően, főleg a megfelelő izocianát vagy a megfelelő karbamidsav-halogenid vagy ezek keveréke keletkezik. A III általános képletű izocianát a körülményektől függően részben vagy teljesen az izocianátokkal izomer Illa általános képletű dihidro-oxazolo-pirimidin alakjában vagy az R szubsztituens természetétől függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyület alakjában lehet. A foszgénezéssel előállított III, illetve Illa általános képletű kiindulási vegyületek vagy ezek keverékei vagy szililezett analóg vegyületei a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a fölös foszgén eltávolítása után minden további tisztítás nélkül a II általános képletű cefalosporin-származékkal közvetlenül reagáltathatók. A Illa általános képletű közbenső vegyületet azonban el is különíthetjük, adott esetben protikus oldószerrel, például vízzel vagy metanollal szililmentesíthetjük, oldódási tulajdonságai alapján tisztíthatjuk, és a fent vázolt módon reagáltathatjuk. A VIII általános képletű 2- -szubsztituált 5-amino-4-hidroxi-pirimidinek szintézisét a 2 808 153 számú és a 2 910 190 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok írják le. A IV általános képletű ureido-karbonsavak könnyen előállíthatok úgy, hogy a III általános képletű pirimidinszármazékot IX általános képletű glicinszármazékkal — ebben a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatjuk, A reakciót oldószerben —20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként itt például víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, etanol, dimetil-szulfoxid elegyét alkalmazhatjuk. Adott esetben halogénhidrogént megkötő szer használata lehet szükséges ; mint ilyen például a trialkil-aminok, így trietil-amin vagy a szervetlen bázisok, így híg nátrium-hidroxid oldat alkalmazható. Ezeket az ureido-karbonsavakat a 2 924 948 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
