184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
35 184892 36 szer 50 ml metanollal és egyszer 450 ml metilén-kloriddal kikeverjük és szűrőn szívatással elválasztjuk. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk és 6: 1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A védőcsoport lehasítása után a kitermelés 37%. infravörös spektrum: 1760, 1670, 1600 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO ( +CD3OD) ppm: 3,45 (s, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 5,0 (s, 1 H), 5,40—5,90 (m, 3 H), 6,6—7,0 (m, 2+1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H), 8,35 (s, 1 H). 21. példa 7ß-{D, L-a-[3-(2-p-Aminoszulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-2-tieniI-acetamido}-7oc-metoxi-3-[(l-viniI-tetrazol-5-il)-tiometiI]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Ezt a vegyületet a 20. példával analóg módon, a 4 példában közbenső termékként kapott cefalosporin-difenil-metilészterből állítjuk elő. Kitermelés 29%. Infravörös spektrum: 1760, 1660, 1600cm_I. 22. példa 7-{D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-hidroxi-benzil-amino-5--pirimidiniI)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3--[(l-(2'-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó A 10. példával analóg módon eljárva, ae kiindulási anyagként 2,18 g (0,005 mól) D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxi-benzil-amino-5-pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-ecetsavat és 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat használva, 2,08 g (62%) 7-{D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxi-benzil-amino-5-pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Ennek a cefalosporinnak 500 mg-ját 20 ml 6,3 pH-jú foszforsav-pufferoldatban 200 mg l-(2'-hidroxi-etil)-5- -merkapto-tetrazollal együtt 6 óra hosszat nitrogénatmoszférában 70°-on melegítjük és közben a pH értékét 6 és 6,5 között tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a csekély oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd hűtés közben sósavval 2,8 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk, kevés vízzel mossuk, szárítjuk, és szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés 64%. Infravörös spektrum 1760, 1660, 1600 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum : 3,0 (m, 2 H), 3,50 (2 H), 4,1—4,5 (m, 6 H), 4,95 (d, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H), 8,36 (s, 1 H). 23. példa 7- {D-a -[3-(4-Hidroxi-2-(4'-hidroxi-ciklohexil-amino> -5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenilacetamido}-3- -[(l-(2'-metil-szulfonil-etil)-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Ezt a cefalosporint a 22. példával analóg módon állítjuk elő, de kiindulási anyagként 7-{D-a-[3-(4-hidroxi-2- -(4'-hidroxi-ciklohexil-amino)-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenilacetamido}-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4- -karbonsavat és l-(2'-metiI-szuIfonil-etil)-5-merkapto■ tetrazolt alkalmazunk. Kitermelés 48,5%. Infravörös spektrum : 1760, 1600 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO+ fCDjOD) ppm: 1,8 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,3—4,0 (m, 6 H), 4,35 (m, 4 H), 4,95 (d, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H). 24. példa 7-{D-a-[3-(4-Hidroxi-2-(4'-hidroxi-ciklohcxiI-amino)-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-feníIacetamido}-3--[(l-metil-5,6-dioxo-l,3,4-triazin-2-il)-tiometil]-cef-3--em-4-karbonsav-nátriumsó Ennek a vegyületnek szintézisét a 23. példával analóg módon hajtjuk végre, és kiindulási anyagként az ott alkalmazott cefalosporin-származékot és 4-metil-2-merkapto-5,6-dioxo-l,3,4-triazint használunk. Kitermelés 66,5%. Infravörös spektrum: 1760, 1670, 1600 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO+ +CD3OD) ppm: 1,8 (m, 8 H), 3,5 (m, 2H+s, 3 H), 4,35 (m, 2 H), 4,90 (d, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H). 25. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5--pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3--[(l-(2'-metil-szulfonil-amino-etil)-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Ennek a vegyületnek szintézisét az 1. példával analóg módon hajtjuk végre, és kiindulási anyagként az ott megadott ureidokarbonsavat, valamint a megfelelő cefalosporin-benzhidrilésztert használjuk. Kitermelés 49,5%. Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1590 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO+ +CD3OD) ppm : 2,9 (s, 3 H), 3,6 (m, 4 H), 4,4 (m, 4 H), 5,0 (d, 1 H), 5,4 (s, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,8 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,8 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H). Analóg módon állítjuk elő a 26., 27. és 28. példa vegyületeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
