184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
27 184892 28 10 ml trifluor-ecetsavval keverjük, mire oldódás következik be. Ezután a reakciókeverékhez kétszer 50—50 ml toluolt adunk és mindkét alkalommal vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és a terméket szűréssel elválasztjuk. A nátriumsó előállítására a terméket kevés dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadjuk a számított mennyiségű nátrium-etil-hexanoát metanolos oldatát, majd dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel gondosan mossuk és vákuumban szárítjuk. A nátriumsó kitermelése 2,71 g (az alkalmazott cefalosproin-származékra vonatkoztatva 66%). Infravörös spektrum: 1760, 1655, 1615, 1550 cm“1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO+ fCD3OD) ppm: 345 (m, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 4,85 (d, 1 H), 5,40—5,90 (m, 4 H), 6,6—7,0 (m, 2+1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H), 8,37 (s, 1 H). A következő táblázatban felsorolt cefalosporinokat az 1. példában leírt módszerrel szintetizáljuk. 6. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Aminoszulfonil-aniIino-4-hidroxi-5--pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3-[(l-allil-tetrazoI-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Az 1. példában alkalmazott ureidokarbonsav 950 mg (0,002 mól) mennyiségét 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 0,2 g N-meil-morfolint adunk. Az oldatot — 15°-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 0,22 g klórhangyasav-etilészter 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd további 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután — 15°-on 1,04 g (0,002 mól) 7-amino-3-[(l-allil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metiIészter 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, 1 óra hosszat — I0°-on keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Az észter-védőcsoportot szintén az 1. példában leírt módon távolítjuk el. A nátriumsó kitermelés 900 mg (54%). Infravörös spektrum: 1760, 1650, 1610, 1550 cm_1j Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + +CD3OD) ppm: 3,60 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,80— 5,60 (m, 6 H), 5,70—6,40 (m, 2H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H), 8,36 (s, 1 H). A 6. példával analóg módon szintetizáljuk a 7., 8. és 9. példák vegyületeit is. 10. példa 7-{D-« -[3-(2-p-Aminoszulfonil-anilino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3- -[(l-hidroxi-szulfonil-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav Az 1. példában alkalmazott ureidokarbonsav 475 mg (0,001 mól) mennyiségét a 6. példával analóg módon N-metil-morfolinnal és klórhangyasav-et il észterrel reagáltatva, aktíváit anhidridet állítunk elő. Másrészt 410 mg (0,001 mól) 7-amino-3-[(l-hidroxi-szu!fonil-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 20 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához 600 mg N,0-bisz-trimetiI-szilil-acetamidot adunk, mire oldatot kapunk. Ezt az oldatot — 15°-cn hűtjük és ezen a hőmérsékleten a fenti oldathoz hozzácsepegtetjük. Ezután a reakciókeveréket egy óra hosszat — 10°-on, majd egy óra hosszat +10°-on keverjük. Ezután 2 ml metanolt adunk hozzá és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a száraz maradékot 40 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 7,0-ra állítjuk be, és enné! a pH értéknél etilacetátlal kétszer extraháljuk. A vizes fázist jéggel hűlve, híg sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk, a kivált terméket szűréssel elválasztjuk, kevés vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 435 mg (59%). Infravörös spektrum : 1760, 1660, 1600 cm“1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + +CD3OD) ppm: 3,60 (m, 2 H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, 3 H), 5,55 (s, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,85 (m, 4 H), 8,37 (s, 1 H). A 10. példával analóg módon állítjuk elő a következő cefalosporinokat. 19. példa 7-{D -a-[3-(2-p-Aminoszulfonil-anilino-4-hidroxi-5- -pirim idinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido }-3- -[(l-(2'-amino-etil)-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó Ezt a vegyületet az 1. példával analóg módon az ott alkalmazott ureidokarbonsavból és ekvimolekuláris mennyiségű 7-amino-3-[(l-(2'-terc-butoxi-karbonil-amino-etii)-ietrazoI-5-il)-tiometiI]-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metilészterből állítjuk elő. A védőcsoport lehasítása és a nátriumsó előállítása után a kitermelés 43,5%. Infravörös spektrum: 1760, 1675, 1600 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO+ +CD3OD) ppm : 3,15 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 4,35 (m, 4 H), 4,95 (d, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,70 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,35 (s, 1H). 20. példa 7- ß- {D-a-[3-(2-p-Aminoszulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-7a-metoxi-3-[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-ka rbons a v-nátriumsó 40 ml vízmentes metanol és 10 ml vízmentes tetra - hidrofurán elegyében feloldjuk az 1. példa szerint előállított difenil-metilészter 960 mg mennyiségét, és — 70°on 7 mmol lítium-metoxidot tartalmazó oldatot adunk hozzá. Ötpercnyi keverés után az oldathoz 0,18 ml terc-butil-hipokloritot adunk. A reakciókeveréket 30 percig —70°-on keverjük, majd 0,45 ml ecetsavat és 0,15 ml trietil-foszfitot adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és a szuszpeniót vákuumban bepároljuk. A szilárd száraz maradékot két-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
