184882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
7 184882 8 2. példa 4. reakcióvázlat 7-[D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metiI)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó (8, BB-S769) 13,9 g (33 mmol) 7-[D-ac-amino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavnak és 5,9 g (37,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 240 ml foszfát-pufferral (0,2 m, pH=7,0) készített, kevert oldatához 12,0 g (37,3 mmol) (7) tiolésztert adunk részletenként, 15 perc alatt. Az elegyet 30—65 °C-ra melegítjük, és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az így nyert tiszta oldatot 74—76 °C-ra melegítjük és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldatot aktívszénnel kezeljük, kovaföldön (Celite) szűrjük, a szűrletet jeges vízzel lehűtjük, majd 20%-os foszforsavval pH=2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, P205 felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 9,1 g cserszínű port kapunk. A port 70 ml dimetil-formamidban oldjuk, 14 ml 1 m etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoát-oldatot (vízmentes etilacetátban) adunk hozzá, az így kapott oldatot 2,1 1 kevert etil-acetáthoz (2,11) csepegtetjük, és a kicsapódott cefalosporint szűréssel egyesítjük. Szárítás után a nyers nátriumsót kb. 50 ml vízben oldjuk, HP—20 oszlopon (körülbelül 600 ml) kromatografáljuk, majd először 2,51 vízzel, azután 3 1 30%-os metil-alkohollal (3 1) eluáljuk. A (8) vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, liofilizáljuk, és így világossárga porként 5,26 g (22,6%) (8) vegyületet nyerünk. Op. : 197—202 °C (bomlás közben). IR-spektrum, nü£®xr: 1763, 1710, 1675, 1600, 1515 cm-1. UV-spektrum, lambda 233,5 nm (epszilon, 29 500), 268 nm (epszilon, 15 900), 310 nm (epszilon, 5600). NMR-spektrum, delta TMso-d6 : 1,1 (3H, t, J= =7,5 Hz), 3,1—3,7 (9H, széles, m), 3,82 (1H, széles), 4,38 (1H, széles), 4,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,35—5,52 (2H, m), 6,6 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=10 Hz), 8,52 (1H, d, J=10 Hz). (A HP—20 makroporózus adszorbens gyanta, mely porózus oldhatatlan polimer. Anyaga nem-ionos, térhálósított polisztirol.) 5. reakcióvázlat 7-[D-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-karboxamido)-a-3,4-dihidroxi-fenil-acetamido]-3-(tetrazoIo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav (10, BB—S667) 551 mg (1 mmol) 7-[D-«-amino-a-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav-trifluor-acetát (9), 480 mg (1,5 mmol) (7) tiolészter és 252 mg (3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml 0,1 m foszfát-pufferral (pH=7,0) készítettelegyét 52°C-on 12 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, P205 felett vákuumban szárítjuk, és így 325 mg (46,5%) (10) cím szerinti vegyületet nyerünk. IR-spektrum, nü££: 1780, 1720, 1680, 1530, 1450, 1390, 1190 cm-1. 4. példa 6. reakcióvázlat 7-[D-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karboxamido)-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tio-metiI)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó (12, BB—S724) 349 mg (0,61 mmol) 7-[3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-acetát-só (11), 295 mg (0,92 mmol) tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karboniI-tiolát (7) és 154 mg (1,84 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 8 ml, 0,1 m foszfát-pufferral (pH=7) és 8 ml acetonnal készített elegyét 50—55 °C-ra melegítjük, és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az acetont lepároljuk, a vizes maradékot 5 ml etil-acetáttal mossuk és 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és így 343 mg nyers terméket kapunk. Ebből 300 mg-ot nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával vízben feloldunk, az oldatot HP—20 (30 ml) oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy először vízzel, azután 10%-os metanollal, 30%-os metanollal, végül 50%-os metanollal eluáljuk. A 10%-os, 30%-os és 50%-os metanolos eluátumokat egyesítjük, kis térfogatra koncentráljuk, liofilizáljuk, és így 203 mg (kitermelés : 47%) (12) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op. : 200 °C (bomlás közben). IR-spektrum, nü£®r: 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, 1440, 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm-'. UV-spektrum, lambda^7 Puffer.. ; 233 nm (epszilon, 17 500), 267 nm (váll), (epszilon, 9900), 298 nm (váll), (epszilon, 3100). NMR-spektrum, de1ta TMs°-d6 : 1,08 (3H, t, J=7 Hz,) 4,86 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,3—5,6 (2H, m), 6,8-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, d, J=10 Hz), 8,55 (1H, d, J=10,5 Hz). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 3-cefem-4-karbonsavszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 hidrogén-vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Hét l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület, ahol R1 a fenti oldatát, 20—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségű (III) általános képletű tiolészterrel, ahol R2 és Hét jelentése a fenti, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogén- vagy klóratom, vagy hidroxilcsoport, R2 etilcsoport, és Hét tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
