184871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás taurinszáramzékok előállítására
3 184871 4 A találmány tárgya eljárás taurinszármazékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek ftalil-taurin-szulfonamid-származékok, szerkezetüket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben R[ jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-buti l-csoport vagy —NR,R2 jelentése az (a) képletű csoport. A találmány szerinti vegyületek például a következő új vegyületeket foglalják magukban : 2-ftálimido-etánszulfon-metilamid, 2-ftálimido-etánszulfon-etilamid, 2-ftálimido-etánszulfon-n-propiIamid, 2-ftálimido-etánszulfon-izopropilamid, 2-ftálimido-etánszuIfon-n-butilamid, 2-ftálimido-etánszuIfon-pirrolidin. A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a következő ismert vegyületek is : 2-ftálimido-etánszulfonamid, 2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamid, 2-ftálimido-etánszulfon-terc-butilamid, 2-ftálimido-etánszulfon-acetamid. Ezek az ismert vegyületek a találmány szerinti új vegyületekkel azonos, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A taurin, azaz a 2-amino-etánszulfonsav nagy menynyiségben fordul elő az emberi szövetekben. Különösen nagy mennyiségben fordul elő a Iépben, az izmokban és az agyvelőben [J. C. Jacobsen és L. J. Smith, Jr. Physiol. Rev. 48, 424—511 (1968)]. Joggal tételezhetjük fel, hogy a taurin a központi idegrendszerben gátló neurotranszmitterként hat. A taurin szerepét eddig még nem tisztázták. Epilepsziás esetekben megfigyelték a taurin-koncentráció csökkenését. Azt tapasztalták, hogy a taurinnak közvetlen központi görcsoldó hatása van különböző típusú kísérleti célból kiváltott epilepszia esetén. Epilepsziás betegek kezelésénél A. Barbeau és Donaldson [Arch. Neurol. 30, 52—58 (1974)] és R. Takahaski és Y. Nakane [Taurine and Neurological Disordes, 375—385 (1978)] a taurin antiepilepsziás hatását mutatták ki. Mivel a taurin különösen hidrofil vegyület, valószínűtlennek tűnik, hogy külsőleg adagolt taurin nagy menynyiségben be tudjon hatolni az agyba és ép vér-liquorgáttal rendelkező epilepsziás betegeken közvetlen görcsoldó hatást hozzon létre. Ahhoz, hogy megfelelő mennyiségben érje el az agyvelőt, a taurint intracerebrálisan kell adagolni. A találmány szerinti új taurinszármazékok nagyobb mértékben lipofilek, mint a taurin, ugyanakkor azonos görcsoldó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti új vegyületek a farmakológiai vizsgálatokban jó görcsoldó hatást mutattak. így tehát úgy tűnik, hogy eredményesen alkalmazhatók epilepszia leküzdésére. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak is. A taurinszármazékok farmakológiai hatását az irodalomban csak érintőlegesen írták le. J. F. Mead és J. B. Koepfii [J. Org. Chern. 12, 295—297 (1947)] a pantoil-taurin-amidot és a 2-ftálimido-N-bimetiletán-szulfonamidot szintetizálták és ezeknek a hatását maláriánál vizsgálták. R. Winterbottom és munkatársai [J. A. C. S. 69, 1393—1401 (1947)] 2-ftálimido-etánszulfonamidot és 2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamidot szintetizáltak és ezeknek az antibakteriális tulajdonságait vizsgálták, amelyek azonban a várt hatást nem érték el. J. W. Griffin és D. H. Hey [J. Chem. Soc. 3334—3340 (1952)] 2-ftálimido-etánszulfoniTacetamidot szintetizált. A következő korábbi publikációk ismertek még: a 0 002 675 számú európai szabadalmi bejelentés sómén - 5 tes N-acil-taurin-származékokra vonatkozik, amelyeket felületaktív szerekként alkalmaznak ; a 2 412 623 számú közzétett francia szabadalmi bejelentés injekció formájában beadható N-acetil-taurin-származékokkal foglalkozik, a vegyületek a farmakológiai vizsgálatok alapján 10 áthatoltak a vér-liquorgáton. A gamma-L-glutamil-taurint, amelynek hatása az A- vitamin hatásához hasonló, többek között L. Feuer [Comp. Biochem. Physiol. 62A, 995—997 (1979)] vizs- 15 gálta. Liisa Ahtee és munkatársai [Proc. B. P. S., Brit. J. Pharmacol. 480P (1979)] különböző taurinszármazékoknak a központi idegrendszerre való hatását vizsgálták egérkísérletekben intraperitoneális adagolással. Azt tapasztalták, hogy az N-pivaloil-taurin áthatolt a vér- 20 liquorgáton. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) ftálimido-etánszulfonil-kloridot az a) reakcióvázlat szerint valamilyen primer aminnal — a képletekben 25 R2 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport vagy a b) reakcióvázlat szerint valamilyen pirrolidinnel reagáltatjuk — a képletekben —NR,R2 jelentése az (a) képletű csoport vagy b) a ftálimido-etánszulfonamidot valamilyen ismert alkilezőszerrel, mint alkil-halogeniddel, dialkil-szulfáttal alkilezzük a c) reakcióvázlat szerint — a képletekben X jelentése halogénatom, R2 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport. Az említetteken kívül hasonlóan állítjuk elő a 2-ftálimido-etánszulfonamidot, a 2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamidot, a 2-ftálimido-etánszulfon-terc-butilamidot és a 2-ftálimido-etánszulfonil-acetamidot, amelyek a 40 farmakológiai vizsgálatok alapján a találmány szerinti új vegyületekkel azonos, értékes hatást mutatnak fel. A vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg. Elvégeztük az új vegyületek elemanalízisét, valamint meghatároztuk az IR-, UV- és 45 NMR-spektrumukat. A találmányunkat a következőkben a kiviteli példákkal mutatjuk be közelebbről. 50 1. példa 2-Ftálimido-etánszulfon-metiIamid előállítása 13,70 g ftálimido-etánszulfonil-kloridot feloldunk 55 200 ml metilén-kloridban. Az oldaton fél órán keresztül gázhalmazál lapotú metil-amint vezetünk át keverés és 15—20 °C hőmérsékletre való hűtés közben. Az oldószert lepároljuk, az oldathoz vizet adunk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A ka- 60 pott anyagot etanolból átkristályosítjuk. 10,91 g szulfonamídot kapunk. Op. : 142—144 °C. Kitermelés: 81%. Elemanalízis a CnH12N204S összegképlet alapján: szs mított : C=49,2% ; H=4,5% ; N = 10,4% ;S=12,0% ; 65 talált: C=49,3% ; H=4,4% ; N = 10,4% ; S = 12,0%. 30 35 3
