184870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
3 184870 4 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására ; e vegyületek alap váza a természetben előforduló prosztaciklinben is megtalálható. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban bizonyos betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas kation, vagy egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport. R1 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport vagy a gyógyászatilag alkalmas kationok közül a nátrium- vagy kálium-ion. R1 ezenkívül a prosztaglandin-, illetve prosztaciklin-kémiában ismert más kation is lehet, pl. kalcium- vagy magnézium-ion, ammonium- és amin-ionok, mint pl. mono-, di- vagy trimetil-amin, -etil-amin-, -etanol-amin-, trisz-hidroxi-metíl-amin-ion stb. ; a sóképzéshez továbbá bázikus aminosavak — pl. arginin vagy lizin — is felhasználhatók. R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mimellett az R2-csoportot hordozó 15-helyzetű szénatom RS- vagy S-konfigurációjú lehet ; előnyösek a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek. A jelentése —CH2—CH2- vagy (transz)-CH=CH- csoport, mimellett az utóbbi csoport a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekben előnyös. B jelentése valamely (VI) általános képletű 5—9 szénatomos alkilcsoport — aholis R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport — vagy a 4'-helyzetben adott esetben metilvagy etilcsoporttal helyettesített ciklohexil-csoport. B jelentése előnyösen ciklohexil-csoport a fenti szerkezetnek megfelelő alkilcsoport, melyben R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ill. R3 hidrogénatomot és R4 etilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületekben a fenilcsoport a kettőskötéshez viszonyítva E-, EZ- vagy — előnyösen Z-konfigurációjú lehet. 1 Az A helyén az előnyös transz-(CH=CH)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a (VII) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott). Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az A helyén transz-(CH=CH)-csoportot és B helyén a fenti 5 alkil- vagy cikloalkil-csoportot tartalmazó vegyületek, melyek a (VIII), ill. (IX) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R8 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot képvisel). 10 Az (I) általános képletű vegyületek nomenklatúrájával kapcsolatban Nelson [J. Med. Chem. 17, 911 (1974)] és Johnson és tsai [Prostaglandins 15, 737 (1978)] munkáira hivatkozunk. Az ott közölt kitanítás alapján az (I) általános képletű vegyületek alapvázát a (X) általános kép- 15 létén feltüntetett módon számozzuk (mely képletben a 13- és 14-helyzetű szénatomok között A jelentésének megfelelően kettős- vagy hármaskötés is elhelyezkedhet és R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott). A (X) általános képleten az R,, R2 és B csopor- 20 tok szénatomjainak számozását nem tüntettük fel. Megjegyezzük azonban, hogy a B helyén levő ciklohexil-csoport szénatomjainak számozásánál az 1 '-, 2'-stb. jelöléseket alkalmazzuk (mint a B definíciójából is kitűnik). Az (I) általános képletű vegyületek in vitro és in vivo 25 kísérletekben a vérlemezkeaggregációra, valamint a vérnyomásra prosztaciklinszerű hatást fejtenek ki, azonban a prosztaciklint pl. lényegesen nagyobb stabilitá- síik révén felülmúlják. A 3b) példa szerint előállított vegyület pl. a referens anyagként felhasznált 5,6-dihidro- 30 -prosztaciklin hatásának sokszorosát éri el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeknél a trombocitaaggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatás aránya meglepően alakul: míg az 5,6-dihidro-prosztí ciklin esetében e két hatás azonos dózis-tartomány be- 35 adásakor lép fel, addig az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást lényegesen nagyobb dózisban fejtenek ki, mint aggregációgátló hatást. Ezt az la—ld táblázattal igazoljuk, aholis néhány (I) általános képletű vegyülettel kapott adatokat (az in vivo tesztek- 40 nél 4, ill. 6 állatból álló csoportokon) összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel kapott eredményekkel. la táblázat In vitro kísérletben meghatározzuk az archidonsawal előidézett humán trombocita-aggregációra kifejtett relatív hatékonyságot. IC50 értéknek az adott kísérleti körülmények között a trombocita-aggregációt az esetek 50%-ában gátló koncentrációt tekintjük; ez az érték 5,6-dihidro-prosztaciklin esetében 0,18 umól/liter. Teszt-vegyül et 5,6-dihidrole (ii) le (i) 2a 2b 3b 4b-prosztaciklin példa példa példa példa példa példa Relatív hatékonyság 1,0 0,25 0,86 1,2 1,2 18,0 0,31 lb táblázat In vivo kísérletben narkotizált patkányon meghatározzuk az ADP által előidézett trombocitapéniára kifejtett relatív hatékonyságot (uretán-narkózis ; a teszt-vegyületet intravénás úton adagoljuk ; az 5,6-dihidro-prosztaciklin ED50 értéke 0,0114 mg/kg). Teszt-5,6-dihidrole (ii) le (i) 3b 4b vegyület-prosztaciklin példa példa példa példa relatív hatékonyság 1,0 0,97 1,3 5,0 0,2 Figyelemreméltó, hogy a 3b) példa szerint előállított vegyület mind az in vitro (la táblázat) mind az in vivo (lb táblázat) tesztben sokkal hatékonyabb az 5,6-dihidro-prosztaciklinnél. le táblázat A relatív vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő, spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg (a mérést tartós katéterrel végezzük ; a teszt-vegyületeket intravénás úton adagoljuk; az 5,6-dihidro-prosztaciklin 65 ED20 értéke 0,005 mg/kg). 55 60 3
