184860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-amino)-3-(p-helyettesített-fenoxi)-2-propanol származékok előállítására
15 184860 16 3-{3-Fluor-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-etil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 15,0 g 3-[3-fluor-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észtert és 100 ml izopropil-amint használva kiindulási anyagokként. Olvadáspont: 81 °C (HC1). Kitermelés : 5,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg. 25. példa 26. példa 13,0 g 3-[3-fluor-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert és 20 ml terc-butil-amint az 1. példában leírt módon reagáltatva 3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert kapunk. Hidrokloridja 118 °C-on olvad. Szerkezetét NMR-spektruma alapján igazoltuk. 27. példa Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 3-[3-allil-4- -(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert. Olvadáspontja : 40 °C. 28. példa A 27. példa termékét hidrogénezve 3-[3-n-propil-4- -(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. n20= 1,525. 29. példa 3-[4-(2-Hidroxi-3-N-benzil-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenilésztert debenzilezve 3-[4-(2- -hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenilésztert kapunk; no°= 1,557 (hidroklorid). 30. példa 3-[4-(2-Hidroxi-3-N-benzil-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenetilésztert debenzilezve 3-[4-(2- -hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenetilésztert kapunk. Hidrokloridja 80—82 °C-on olvad. 31. példa Az 1. példa szerinti módon előállított 4-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-feni!]-propionsav-n-heptilészter hidrokloridját olaj alakjában kapjuk ; nj? = 1,510. 32. példa 5 g 3-[3-bróm-4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 20 ml etanolban. Az oldatot sterilen szűrjük és ampullákba töltjük. Az oldat felhasználás előtt fiziológiásán elfogadható vizes oldattá hígítható. 33. példa 10 g 3-[3-klór-4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 100 ml vízben és sterilen szűrjük. Ezután az oldatot ampullákba töltjük, fagyasztva szárítjuk és sterilen lezárjuk. Infúziós oldatok előállítására az ampullák tartalmát fiziológiásán elfogadható vizes oldatokká hígítjuk. Biológiai hatások A találmány szerinti béta-adrenoceptor blokkoló vegyületek biológiai tulajdonságait megvizsgáltuk. Ennek során minden vegyületet két különböző kísérleti modellben vizsgáltunk, de ugyanazon fajokkal, előkezeléssel és készítménnyel. A kísérletek előtt körülbelül 16 órával (2,5—3,5 kg testsúlyú hím és nőstény) macskákat (5 mg/testsúlykilogramm intraperitoneálisan adagolt) reserpinnel előkezeltünk. Az állatok a reserpines előkezelést a szívverés endogén szimpatetikus szabályozásának és a vascularis simaizomtónus megszüntetésének céljából kapták. A macskákat pentobarbitallal anesztetizáltuk (intraperitoneálisan beadott 30 mg/kg adaggal) és mesterségesen lélegeztettük. Kétoldali vagotómiát végeztünk a nyakon. A vérnyomást kanülált szívartériából kaptuk, a szívverést a vérnyomásban fellépő oszcillációkat észlelő kardiotachométerrel mértük. Az egyik hátsó láb femoralis artériáját mindkét irányban kanüláltuk. A proximális részből vett vért állandó átfolyási sebességgel visszaszivattyúztuk az artéria distalis részébe egy (Watson—Marlow) görgős szivattyúval. A perfúziós nyomást (PP) mértük. A PP-ben fellépő változások jelezték a láb perifériális vascularis ellenállásában fellépő változásokat. „A” kísérlet Nagy adag intravénásán injektált isoprenalinnal (2,0 umol/kg) megállapítottuk a maximális szívverés és vasodilatator választ isoprenalinra. Utána olyan isoprenalin infúziós sebességet állapítottunk meg, amely (állandósult állapotban) olyan szívverés-választ váltott ki, ami körülbelül 80%-a volt az isoprenalinra való maximális szívverés-válasznak. Ez az isoprenalin dózis általában 0,25 |i.mol/kg x perc volt. A vasodilatator-válasz erre az isoprenalin-dózisra szintén körülbelül a maximum 80%-a volt. Az isoprenalin-dózist utána 20 percig tartó periódusokban adtuk az infúziós periódusok között 20 perces szüneteket tartva. A vizsgált vegyületet intravénás injekcióban adtuk be hét perccel az egyes isoprenalin infúziók megkezdése után. A vizsgált vegyület dózisát addig növeltük, amíg az isoprenalin válasz teljes blokádja állt be. A vizsgált vegyület mindenegyes dózisára kiszámítottuk az isoprenalin szívverés-válasz maximális csökkenésé1' százalékos blokádként a következő képlet szerint : az isoprenalin által kiváltott szívverésválasz csökkenése (ütés/perc) 100 x------------------------------------------------. kontroll isoprenalin-válasz (ütés/perc) 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
