184859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(/alkoxi-karbonil/-alkil-amino)-3-/szubsztituált-fenoxi/-2-propanol-származékok előállítására

5

184859

6

1. 3-{[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter ;

2. 3-[ {3-[2-(N-Metil-karbamoil-metoxi)-fenoxi]-2- -hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter;

3. 3-{[3-(3-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter ;

4. 3-[ {3-[4-(2'-N-Izopropíl-ureido-etil)-fenoxi]-2- -hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter ;

5. 3-{[3-(3-Metil-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino}-propionsav-etil-észter ;

6. 3-[ {3-[2-Allil-4-(karbamoil-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter;

7. 3-{[3-(2-Ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter ;

8.3- {[3-(3-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etil-észter ;

9. 3-{[3-(2,3-Dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter;

10. 3-{[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hídroxi-propil]-amino}-propionsav-propil-észter ;

11. 3-{[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino}-propionsav-pentil-észter.

Ezek az új vegyületek heveny szívizominfarktus és szívritmuszavarok kezelésénél használhatók. Használhatók azonban még intermedierekként más értékes gyógyszerhatású vegyületek előállításánál is.

A vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállításánál sóképző savak használhatók. Ilyenek a következők : hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etártszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftolszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.

Az anyagokat parenteral is beadásra szánjuk az előbb említett szívizomzavarok heveny és krónikus kezelésére.

Az új vegyületek biológiai hatásait is megvizsgáltuk, és a különböző elvégzett vizsgálatokat és eredményeiket alább soroljuk fel.

Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerek szerint állítjuk elő.

a) így egy II általános képletű vegyületet — amely képletben

R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos ;

X1 jelentése hidroxilcsoport ;

Z jelentése valamilyen reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport ; vagy

X1 és Z együtt epoxi-csoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.

Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen valamilyen hidrogén-halogén iddel, például sósavval, hidrogén-bromíddal vagy hidrogén-jodíddal, továbbá kénsavval vagy valamilyen erős szerves szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, 4-bróm-benzolszulfonsavval vagy 4-toluolszulfonsawal észteresített hidroxilcsoport. így Z jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.

A reakciót előnyösen szokásos módon végezzük. Ha valamilyen reakcióképes észtert használunk kiindulási anyagként, akkor az előállítást előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy amin-felesleg jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, például kálium-karbonát és alkálifém-alkoholátok, például nátrium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-terc-butanolát.

A reakciót előnyösen valamilyen legfeljebb 1—4 szénatomos alkoholban végezzük a reagenseknek az említett oldószerben visszafolyató hűtő alatt az I általános képletű vegyület képződéséhez elegendő ideig, általában 1— 12 órán át végzett forralásával. A reakció végezhető azonban egyedül csak amin-felesleg jelenlétében is. A reakció autoklávban is végrehajtható.

b) Továbbá az I általános képletű vegyület egy IV általános képletű.vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy V általános képletű vegyület — amely képletben Z és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reakciójával is előállítható.

Ezt a reakciót szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázikus kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében. Alkalmas bázisos kondenzálószerek, például alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátriumvagy kálium-alkoholátok vagy alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát.

Ezt a reakciót általában valamilyen 1—3 szénatomos alkohol jelenlétében végezzük visszafolyató hűtő alatt

5—15 óráig végzett melegítéssel.

Egy IV általános képletű vegyület egy í általános képletű vegyület előállítása céljából reagáltatható egy Va általános képletű vegyülettel is — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.

Ez a reakció nem igényel bázisos kondenzálószert vagy felesleget az Va általános képletű vegyületből.

c) Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy VII általános képletű vegyület — amely képletben R3, Z és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatásával.

Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük. Olyan esetekben, amikor reakcióképes észtereket használunk kiindulási anyagként, a VI általános képletű vegyületet alkalmasan fém-fenolátja formájában, például alkálifém-fenolátként, előnyösen nátrium-fenolátként használjuk vagy valamilyen savmegkötőszer, előnyösen valamilyen olyan kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, amely sót képezhet a VI általános képletű vegyülettel : ilyen például valamilyen alkálifém-alkoholát.

A reakciót előnyösen valamilyen 1—3 szénatomos alkanolban végezzük, autoklávban 80—100 °C-ra melegítve 1—5 órán át.

d) Az I általános képletű vegyületek előállítása céljából továbbá reagáltatható egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy VIII általános képletű vegyülettel is — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.

Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük. így a reagáltatás lúgos körülmények között valamilyen alkalmas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4