184851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-Ó-(polifluor-alkil)-1H-pirrol-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására
3 184851 4 A találmány tárgya eljárás 4,5-diaril-a-(polifluor-alkil)-l H-2-metán-aminok és a vegytileteket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására. J. Szmuszkovicz és társai a J. Med. Chem., 9, 527 (1966) irodalmi helyen leírják az (A) képletű vegyület szintézisét és klinikailag bizonyított gyulladásgátló biológiai hatását. Yoshida és társai a 3 709 906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 5-alkil-2,3-difenil-pirrol-származékokról írnak, mint hasznos gyulladásgátló szerekről. Biztonságos és hatásos gyulladásgátló szereket állandóan keresünk. A gyulladás lázzal, duzzadással, fájdalommal és pirossággal járó betegség. Az artritisz különböző formáiban a leggyakoribb krónikus és súlyos gyulladásos betegségek egyike. A traumatikus sérülés és fertőzés szintén gyulladással jár, kezelésére gyakran gyulladásgátló szereket használnak. A leggyakrabban használt gyulladásgátló szerek alkalmazását korlátozza a szerek toxicitása és káros mellékhatása. A mellékhatások közül megemlítjük a gyomorirritációt és más hatásokat, például a vérsejtekben és a központi idegrendszerben fellépő változásokat. A mellékvese-szteroidok gyomorirritációt és a normális mellékvese-működés megszüntetését eredményezik. A találmány célja az volt, hogy új gyulladásgátló vegyületeket találjunk, amelyek hatásos gyulladásgátlók, ugyanakkor minimális mellékhatást okoznak, és ezért jobban alkalmazhatók az artritisz kezelésére, mint a jelenleg hozzáférhető gyógyszerek. A találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló tulajdonságuk mellett fájdalomcsillapító hatást is mutattak. Ez a tulajdonság is kívánatos az artritisz vagy más rokon betegség kezelésénél és a vegyületek csak fájdalomcsillapításra is alkalmazhatók. A találmány szerint tehát új, (I) általános képletű vegyületeket és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport ; R2 és Rj egymástól függetlenül 3-piridil- vagy (1) általános képletű csoport — ahol X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1—2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi-, di-(1—2 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy CH3S csoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metil-, CF2H- vagy CF2Cl-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül csak az egyik lehet hidrogénatom, R6 hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkor R7-nek is hidrogénnek kell lenni. A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol egymástól függetlenül a) Rj jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport ; vagy b) R2 és R3 egymástól függetlenül (1) általános képletű csoport, ahol Xjelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, metoxicsoport vagy (CH3)2N-csoport ; vagy c) R4és R5 jelentése trifluor-metil-csoport ; vagy 1) R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ; vagy ?.) R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol RA jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ; és R2 és R3 egymástól függetlenül (1) általános képletű csoport — ahol X jelentésé bróm-, klór- vagy fluoratom, metoxi- vagy dimetil-amino-csoport ; és R4 és R5 jelentése trifluor-metil-csoport ; és R( jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ; és R- jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek : i) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-a,a-di-(trifluor-metil)-l H-pirrol-2-metán-amin ; b) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-N-metil-a,a-di-(trifluor-metif-1 H-pirrol-2-metán-amin és ') 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-N, l-dimetil-a,<x-dí-(trifluor-m etil)-1 H-pirrol-2-met án-amin. \ találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeke_ 2,3-diaril-pirrolokból állíthatjuk elő. A 2,3-diaril-pirrolokat szubsztituált a-amino-dezoxi-benzoinokból kiindulva állítjuk elő, melyeket acetílén-diészterrel reagá1 tatunk, majd hidrolizálunk és dekarboxilezünk J. Sznuszkovicz és fsai J. Med. Chem., 9, 527 (1966) és a 3 ^62 451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerrel, ahol a 2,3-bisz-(4- -metoxi-fenil)-pirrol szintézisét írják le (1. reakcióvázlat). A 2,3-diaril-pirrolok előállításának másik módja a T. Severin és H. Poehlmann, Chem. Ber„ 110, 491 (1977) szerinti eljárás, amely a monoaril-pirrolok előállítását írja le. Az eljárás során szubsztituált dezoxi-be nzoinokból indulunk ki és a kívánt 2,3-diaril-pirroIoka kapjuk a 2. reakcióvázlat szerint. A 2,3-diaril-4-alkil-pirrolokat több módon is előállítha juk. Először a 4,5-diaril-pirrol-3-karboxilát-észtereket például A. M. van Leusen és társai, Tét. Letters, 5317 (1972) módszere szerint állítjuk elő és a vegyületeke‘ lítium-alumínium-hidriddel R. L. Hinman és S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963) általános módszere szerint 2,3-diaril-4-metil-pirrolokká reduká;juk (lásd 3. reakcióvázlat). A 2,3-diaril-4-alkil-pirrolokat előállíthatjuk továbbá N. Engel és W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) általános módszere szerint is N-allil-kt rboxamidokból (4. reakcióvázlat). Az l-a!kil-2,3-diaril-pirrolokat a megfelelő 2,3-diaril-pi rrolok erős bázissal, például nátrium-hidriddel történő kezelésével, majd alkil-halogeniddel vagy más alkilezőszerrel, például metil-jodiddal történő alkilezésével is előállíthatjuk (lásd 5. reakcióvázlat, ahol Rg jelentése all il-, benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport). ,\z a,a-bisz-(polifluor-alkil)-metán-amin-csoport bevezetését a molekulába a 2,3-diaril-pirrol fluorozott keton-iminnel, például hexafluor-aceton-iminnel való reagálása kíséri. Ezt a reakciót iners oldószerben, például toluolban folytathatjuk (6. reakcióvázlat) szobahőmérséklettől az oldószer forrás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A reakció sebességének növelésére savas ka'alizátorokat, például alumínium-kloridot, bór-triflu nridot, p-toluol-szulfonsavat, trifluor-ecetsavat stb. all almazhatunk. A reakcióidő rendszerint kevesebb, mi at 1 órától 24 óráig terjedhet. A hexafluor-aceton-inún toluolos oldatát szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav vagy alumínium-klorid jeler létében reagáltatjuk. Ha a polifluorozott keton-imin 5 10 15 l2°] 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
