184848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidodiszulfamidok és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás gyógyászati készítmének előállítására
1 184 848 2 7. példa Vegyületszám R R. r2 x4 33. H 4-CH3 3-CH3 8-Cl 34. ch3 4-C1 H 8-C1 35. H 4-CH3 3-Cl 8-Cl 36. H 3-Br H 8-Cl 5. példa (1) számú vegyület nátriumsójának előállítása 350 mg N,N'-bisz-[7-(3-klórbenzolaminoszulfonil)-1, 2, 3, 4-tetrabidroizokinolil]-diszulfonilimid 20 ml metanollal készített oldatát ioncserélő oszlopon keresztül engedjük. (IR 120 - 14,2 g szulfonsav-típusú gyanta nátrium formában) és az oszlopot metanollal eluáljuk. Az eluált anyagot közel szárazra pároljuk és a kapott anyagot dietiléterrel eldörzsöljük, amely nitrogén alatti szűrés után a kívánt sót adja. Op.: 155 — 160 °C. Analízis: C% H% N% Számított: 44,57 3,25 8,72 Talált: 44,66 3,49 8,66 A kívánt sót úgy is előállíthatjuk, hogy 500 mg 1 számú vegyületet 9 ml 1,4 mólos metanolos nátriummetoxiddal kezeljük nitrogén alatt, szobahőmérsékleten. Hasonlóképpen állítjuk elő a többi találmány szerint előállított vegyület alkálifémsóját is. 6. példa 2-Acetil-5-klór-7-klórszulfonil-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin előállítása 2-Klór-4-metoxianilin acetonnal készített oldatát metilakriláttal reagáltatjuk Meerwein reakciófeltételek között és így 2'-bróm{2-klór-4-metoxifenil)-metilpropionátot kapunk, melyet cinkporral ecetsavban brómmentcsítünk. A kapott 2-klór-4-metoxifenil-metilpropionátot 2-klór-4-metoxifenetilizocianáttá alakítjuk oly módon, hogy a savklorid származékot nátriumaziddal reagáltatjuk. Az izocianátot ezután 5-klór-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinná ciklizáljuk, majd diboránnal tetrahidroizokinolinná alakítjuk. A tetrahidroizokinolínt ecetsavanhidriddel acilezzük, mielőtt a metoxicsoportot bórtribromiddal metilénkloridban hidroxicsoporttá alakítanánk. A kapott hidroxitetrahidroizokinolint merkapto-származékká alakítjuk a dimeiiltiokarbamát-származék átrendeződésével, majd nátriumhidroxid metanolos oldatával történő lúgos hidrolízissel. A kapott mcrkapto-tetrahidroizokinolint ezután ecetsavanhidriddel bisz-acilezzük, majd a tioacetátot nátriumhidroxiddal szelektíven hasítjuk. A merkapto-tetrahidroizokinolint ezután klórral jégecetben a kívánt klórszulfonil-vegyületté alakítjuk, majd vizes nátriumhidrogénszulfittal feldolgozzuk. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a 2-acetil-6-klór-5-klórszulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. A fenti klórszulfoníl-tetrahidroizokinolinokat az 1. példában leírt módszerrel és a megfelelően szubsztituált aniline k alkalmazásával a találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk. 2-Acetil-8-klór-7-klórszulfonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása 7-metoxiizokinolint klórgáz ecetsavas oldatával klórozunk és így a 8-klór-származékot kapjuk, amelyet 48 %-os hidrogénbromiddal demetilezünk. A kapott 8-klór-7- -hidroxi-izokinolint 7-merkapto-származékká alakítjuk a 6. példában leírt módon xantát közbenső terméken keresztül. A kapott 8-k!ór-7-merkapto-izokinolint diborán-dimetilszulfid metilénkloridos oldatával tetrahidroszármazékká alakítjuk. A merkapto-tetrahidroizokinolint klórral reagáltatjuk és nátriumhidrogénszulfittal dolgozzuk fel. 2-Acetil-8-klór-7-klórszulfonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk. A 6-klór-8-metoxiizokinolint és a 8-klór-6-metoxiizokinolint, melyek előállítása a 3 988 339 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt Pomeranz-Fritsch féle eljárással történik a megfelelően szubsztituált ánizsaldehidből, a fent leírt módon klórszulfonilszármazékokká alakíthatjuk. Ezeket a klórszulfonilszármazékokat az 1. példában leírt módszerrel és a megfelelően szubsztituált anilinek alkalmazásával a találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk. 8. példa 2-Acetil-5-klór-8-klórszulfonil-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin előállítása 5-aminoizokinolint sósavval, nátriumnitrittel és rézkloriddal reagáltatunk és így 5-klórizokinolint kapunk, melyet diborán tetrahidrofurános oldatával redukálunk. A kapott 5-klór-tetrahidroizokínolint ezután ecetsavanhidriddel acetilezzük és klórszulfonsawal alacsony hőmérsékleten, pl. -50 °C-on klórszulfonáljuk és így a kívánt klórszulfonil-tetrahidroizokinolint kapjuk. Az 1. példában leírt módszerrel és megfelelően szubsztituált anilinek alkalmazásával a vegyületet a találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk. 9. példa Hatóanyagként pl. N,N'-bisz-[7-(3-klórbenzolaminoszulfonilM, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolilj-diszulfonil-imidet feloldunk 0,5 % koncentrációban steril vízben és aeioszol-készülékben aeroszollá alakítjuk és úgy állítjuk be, hogy a kívánt súlyú aeroszolizált hatóanyagot adagolja. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol X jelentése hidrogénatom, vagy klóratom és Y jelentése (1) általános képletű benzolaminoszulfonilcsoport - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
