184847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (Z)-1,2-difenil-1-[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1-én előállítására
I 184 84? 2 A találmány tárgya új eljárás (Z)-l ,2-difenil -1 -[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1 -én előállítására a (Z)- és (E)-izomer elegyéből, sóképzés, a (Z)izomer savaddíciós sójának kristályosítása és a sóból a (Z)-1,2-difenil-1 -[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilj-but-l-én felszabadítása útján. A (Z)-1,2-difenil-1 -[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-l-én (tamoxifen) emlőrák kezelésére használatos. A 151 747 és 154 086 sz. magyar szabadalmi leírások szerint a (Z)- és (E)-izomerek elegyét állítják elő, s mindössze utalnak arra, hogy az izomerek a citrátsó frakcionált kristályosításával szétválaszthatok. A 151 747 sz. magyar szabadalmi leírás 9. példája - amelyben erről említés történik - sem ad részletes kitanítást az izomerek szétválasztására. A 172 948 sz. magyar szabadalmi leírás eljárása lehetőséget ad ugyan a gyógyászatilag értékes (Z)izomer közvetlen előállítására, (Z)-1,2-difenil-1 -(p-halogén-fenil)-but-l-én és 2-(dimetilamino)-etanol reakciójával, nyilvánvaló azonban, hogy ez nem gazdaságos. Ebben az esetben ugyanis a (Z)- és (E)-l,2-difenil-l-(p-halogén-fenil)-but-l-én izomerek szétválasztásáról kell gondoskodnunk, ami még problematikusabb a végtermék izomerjeinek szétválasztásánál. A 151 747 és 154 086 sz. magyar szabadalmi leírások szerinti eljárásnál a tamoxifen izomerek még többszöri frakcionált kristályosítással sem választhatók szét olyan mértékben, hogy a gyógyászatilag értékes (Z)-izomer legfeljebb 1% (E)-izomert tartalmazzon. Ugyanakkor e kristályosítások mindegyike jelentős anyagveszteséggel jár, és nagy oldószermennyiségek felhasználását teszi szükségessé. A 172 948 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnál az izomerelegy sóit - általában hidrokloridját - vizes savas közegben kristályosítják. Ennél az ismert eljárásnál igen nagy oldattérfogat alkalmazására van szükség, ami ipari méretű kivitelezés esetén hátrányos. Az izomerek szétválasztásának termelése 80—83%. A találmány célja ipari méretben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása a tamoxifen (Z)izomerje előállítására a (Z)~ és (E)-izomer elegyéből. Azt találtuk, hogy 85-88%-os termeléssel állíthatjuk elő a (Z)-1,2-difenil-1 -[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1 -én-t a (Z)- és (E)-izomer elegyéből, sóképzés, a (Z)-izomer savaddíciós sójának kristályosítása és a sóból a (Z)-izomer felszabadítása útján, ha a (Z)- és (E)-izomer elegyéből a sóképzést dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)-dal hajtjuk végre, és a kapott (Z)-1,2-dí feni 1-1-[p-(2- -dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1 -én-[dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)] só kristályosítását szerves oldószeres közegből végezzük. A szakember számára meglepő, hogy a (Zj-temoxifen-[dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)] só - a képződés után - szerves oldószerből gyakorlatilag teljesen kiválik, míg az (E)-tamoxifen-(dibenzoil-d -borkősav-féí(dimetilamid)3 só oldatban marad, és így a két izomer sója egyetlen kristályosítással lényegében kvantitatíve szétválasztható, s a sójából felszabadított (Z)-tamoxifen legfeljebb 0,5% (Éjizomerrel szennyezett. Az ismert eljárások alapján ugyanis a szakember azt várná, hogy a (Z)- és (E)-tamoxifen izomerelegy dibenzoil-d-lyorkősavfél(dimetilamid)-dal képzett sója is többszöri frakcionált kristályosítást igényel az izomerek szétvá- 5 lasztásához. Megkíséreltük 16,6% (E)-izomerből és 83,4% í Z)-izomerből álló izomerelegy szétválasztását különféle szerves savakkal, továbbá a borkősavval és különböző borkősav-származékokkal képezett sók 10 Szopropanolból történő frakcionált kristályosításával. A sóképzéshez használt karbonsavat, továbbá a kapott termék összetételét és olvadáspontját az I. áblázatban tüntetjük fel. 15 /. táblázat A termék Karbonsav (E)- (Z)- Op. °C a sóképzéshez izomer izomer 20 tartalma mandulasav kámforszulfonsav 25 dí(p-tolil)-d-borkősav d-borkősav dibenzoil-d-borkősav dibenzoil-d-borkősav- 30 -félamid 17,0% 83,0% 130 a tamoxifen sója nem különíthető el a tamoxifen sója nem különíthető el 16,5% 83,5% 147 13,6% 86,4% 120 16,7% 83,3% 125 Az I. táblázatból kitűnik, hogy a különféle vizsgált szerves savak és borkősav-származékok nem biztosítják a kétféle izomer szétválasztását, és a 35 kristályosítással nyert tennék összetétele gyakorlatilag megegyezik a kiindulási izomerelegyével. Egyes esetekben a tamoxifen sója el sem különíthető. A találmány szerint az izomerelegy bői a sókép- 40 zést és a (Z)-tamoxifen sójának kristályosítását szerves oldószeres közegben végezzük. Szerves oldószerként előnyösen alifás alkoholokat - például etanolt, izopropanolt, n-butanolt-, észtereket - például etilacetátot, n-butilacetátot - vagy ezek ele-. 45 gyeit alkalmazzuk. A sóképzést általában 20-80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C körüli hőmérsékleten végezzük, míg a kristályosításnál a kristályki válás elősegítésére célszerűen 0—10 °C-ra történő hűtést alkalmazunk. 50 A sóképzéshez használt dibenzoil-d-borkősavfél(dimetilamid)-ot a 206 433 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (Z)-tamoxifen dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)-dal képzett sójából a bázist önmagában 55 ismert módon szabadítjuk fel. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint olyan izomerelegybol indulunk ki, amely nátrium-2-dimetilamino)-etilát és 1,2-difenil-1 -(p-í!uor-fenil)-but-l-én 170-180 °C hőmérsékleten 50 végzett reagáltatásával, a reakcióelegy jeges vízbe öntésével képződött. A vizes közegben megszilárdult és semlegesre mosott terméket a kondenzáció során képződő egyéb, nem definiált mellékterméktől való megtisztítása érdekében etilalkoholból át- 65 kristályosítjuk. 2
