184840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás NB-kvaterner-10-bróm-ajmalin- és NB-kvaterner-1-bróm-izoajmalin-származékok előállítására
184 840 kuumban ledesztilláljuk, majd a maradék oldatot mélyhűtőben aceton és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló kristályokat metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés:42 %. Op.:225—227°C. A termék tiszta izo-forma. b) Nb-BenziI-10-bróm-ízoajmalínium-hidrogéntartarát előállítása: A cím szerinti vegyületet a D-változat szerint 25 %-os kitermeléssel állítjuk elő. Op.: 130-132 °C. A termék a n- és izo-forma kb. 1:5 arányú keverékéből áll. 1 17. példa Nb-(4-Fluor-benzii)-10-brom-izoajmaIínium-bromid előállítása: 12 g 10-bróm-izoajmalint és 10 ml 4-tluor-benzil-bromidot 100 ml szulfoiánban oldunk és 1 órán át nitrogén-atmoszférában 80 °C-on keverjük. Az eiegyet 200 ml acetonnal hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 12,8 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.:247 °C. A termék tiszta izo-forma. J8. példa Nb-(4-Metoxi-benzil)-10-bróm-izoajmalínium-klorid előállítása: 11 g 10-bróm-izoajmalint és 12 ml 4-metoxi-benzil-kloridot 100 ml szulfoiánban oldunk és 10 órán át 80 °C-on nitrogén-atmoszférában keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és metanol-etiJ- acetát elegyből átkristályosítjuk. 3,4 g (22%) cím sze rinti vegyületet kapunk. Op.: 228-232 °C. A termék tiszta izo-forma. 19. példa a) Nb-(Dietilamino-propil)-] O-bróm-izoajmalínium-klorid előállítása: A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 10-bróm-izoajmalin és dietilamino-propil-klorid reakciójával állítjuk elő. Op.: 156 °C. A termék a n- és izo-forma kb. 1:1 arányú keverékéből áll. b) Nb-(Dietilamino-propil)-10-bróm-izoajmalínium-bisz-hidrogéntartarát előállítása : Az a) bekezdés szerint előállított klorid dioxán-nedves csapadékát kevés vízben felvesszük és az alkilezőszer feleslegének eltávolítása céljából 100 ml éterrel extraháljuk. Az aldehid-bázis felszabadítása után a bisz-hidrogéntartarátot a D-változattal állítjuk elő. Kitermelés: 50%. Op.: 118—120 °C. A termék a n- és izo-forma kb. 1:3 arányú keverékéből áll. 20. példa Nb-(2-Hidroxi-etiI)-10-bróm-ízoajmalínium-kloríd előállítása: 15 g 10-bróm-izoajmalint és 50 ml klór-etanolt 100 ml szulfoiánban oldunk és 16 órán át nitrogén-atmoszférában 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 1,5 liter acetonna* hígítjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és metanc! -aceton elegyből átkristályosítjuk. 5,9 g (33 %) cím sze inti vegyületet kapunk. Op.: 245°C. A termék tiszta izo-forma. 2 21. példa Nb-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-10-bróm-izoajmalínium-hidrcgéntartarát előállítása: 10 g 10-bróm-izoajmalint és 3,3 ml epoxi-sztirolt 75 mi etanolban 7 órán át 75 °C-on keverünk. A reakcióe'sgyhez további 1 ml epoxi-sztirolt adunk és további 13 órán át 75 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felveszszük, 3,7 g L-(+)-borkősav és kevés metanol oldatával elegyítjük és a hidrogéntartarátot 1 liter ecetsav becsepegtet ésével megbontjuk. 10,1 g cím szerint vegyületet kapunk. Kitermelés: 10,1 g (61 %). Op.: 148—152 °C. 22. példa Nb(2-Hidroxi-3-(l-piperidini!)-propil]-i0-bróm-izoajrualínium-hidrogéntartarát előállítása : 10 g 10-bróm-izoajmalint és 3,7 g 3-piperidino-propilénoxidot 75 ml etanolban 8 órán át 75 °C-on keverünk. További 1 g 3-piperidino-propilénoxid hozzáadása után a reakcióelegyet további 8 órán át 75 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot aceton ban felvesszük és 3,9 g L-(+)-borkősavnak 250 ml acetonnal képezett oldatát csepegtetjük be. A kiváló hidrogéntartarátot szűrjük, az aldehid-bázist felszabadítjuk és a hidrogéntartarátot 2,34 g L-(+)-borkősavval ismét lecsapjuk. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 58 %. Op.: 130—135 °C. A n- és izo-forma aránya kb. 2:3. 23. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, rész/tabletta Nb -propil-10-bróm-izoajmalínium-hidrogéntartarát (KC 12—3761) 15 Laktóz 30 Kukoricakeményítő 55 Zselatin 1 Aeroszil 200 2 Hidrogénezett ricinusolaj 2 összsúly: 105 A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket 15 %-os vizes zselatinoldattal megnedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 1,6 mm-es szitán átpréseljük, majd tálcákon 35 °C-on szárítjuk és 1,0 mm-es szitán dtvlsszük. A granulátumot az Aerosil 200-al és a porított hidrogénezett ricinusolajjal összekeverjük, majd 15 mg hatóanyagtartalmú, 105 mg összsúlyú tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
