184840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás NB-kvaterner-10-bróm-ajmalin- és NB-kvaterner-1-bróm-izoajmalin-származékok előállítására
1 184 840 2 Találmányunk új Nb-kvaterner-10-bróm-ajmalin- és Nb-kvaterner-10-bróm-izoajmalin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az ajmalin és izoajmalin Nb-kvaterner származékai értékes farmakológiai tulajdonságokkal — különösen antiaritmiás hatással — rendelkeznek (1.154.120, 1.196.207 és 1.620.559 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). A Neo-Gilurytmal© védjegy néven forgalomban levő készítmény a fenti vegyületcsoport egyik képviselőjét - az Nb-propil-ajmalínium-hidrogén-tartarátot - tartalmazza. Találmányunk célkitűzése az ismert Nb-kvaterner-ajmalin- és -izoajmalin-származékoknál jobb tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok előállítása. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új Nb-kvaterner-10-bróm-ajmalin-származékok és -10-bróm-izoajmalin-származékok előállítására (nUly képletben R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, aliil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített dialkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített pirrolidino-(rövidszénláncű)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidino-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített morfolino-(rövidszénláncű)-alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-aIkilcsoport, melyben a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal vagy az alkilcsoport adott esetben hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, ciklopropil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport vagy co-hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a szubsztituensek legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak és A~ jelentése gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves anion). R jelentése telidt valamely (II) általános képletű csoport (mely képletben n és m jelentése 0 vagy 1 ; X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, ciklopropilcsoport, egyenes-vagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy dialkilamino-, pirrolidino-, piperídino- vagy morfolinocsoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport; vagy X és Y együtt kémiai kötést képeznek, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy n jelentése 1 és amennyiben X és Y együtt kémiai kötést képeznek, úgy n és m jelentése 1, és azzal a további feltétellel, hogy az (V) általános képletű vegyület — a Z csoportban adott esetben jelenlevő szénatomokat nem számítva - legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhat). R jelentése előnyösen metil-, etil-, aliil-, propil-, butil-, 3-metii-butil-hexil-, decil-, benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-dietilamino-etil-, 3-dieülamino-propil-, 2-(l -pirrolidinil)-etil-, 2*(l*piparidinil)-etil-, 2-(4-morfolinil)-etil- vagy 2*hidroxi-3-(l-piperidinil)-propil-csoport. A jelentése valamely gyógyászatilag alkalmas sav (előnyösen borkősav, oxálsav, citromsav, sósav vagy foszforsav, különösen előnyösen borkősav) anionja. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy a (Ill-n) képletű 10-bróm-ajmalint (melyben a 21--heiyzetű hidroxilcsoport a-térállású és a 20-helyzetű etilcsoport 0-térá!lású) vagy a (111-i) képletű 10-bróm-izoajmalint (melyben a 21-helyzetű hidroxilcsoport ß térállású és a 20-heiyzetben levő etilcsoport a-térállású) 5 az R csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáitatunk. Alkilezőszeiként valamely (V) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk (mely képletben n, m, X és Y jelentése a fent megadott és Z jelentése klór-, bróm- 10 vagy jódatom vagy tozilcsoport, vagy n jelentése 1, Z és Y együtt oxigénatomot jelent és m és X jelentése a fent megadott). Alkilezőszerként eljárásunk során tehát nemcsak a szűk értelemben vett alkil-halogenideket alkalmazhatjuk, hanem helyettesített alkil- és fenil-alkil- 15 -halogenideket-, -tozilátokat és -epoxidokat is, mint azt a példákban is bemutatjuk. A kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, előnyösen azonban oly módon járhatunk el, hogy az alkilezőszert feleslegben vesszük. A reakciót 2o előnyösen a komponensekkel szemben iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. acetonitrilt, kloroformot, dimetil-formamidot, szulfolánt, dioxánt vagy alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. Amennyiben az alkilezőszer az alkalmazott 25 reakciókörülmények között önmagával nem lép reakcióba, az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el, különösen magas forráspontú oldószerek alkalmazása esetén azonban a forráspontnál alacsonyabb hőmérsékleten 30 is dolgozhatunk. A reakciónál kapott (I) általános képletű 10-bróm-ajmalin-kvaterner sók és 10-bróm-izoajmalin-kvaterner sók gyógyászati végtermékek, éspedig pl. abban az esetben, ha az (í) általános képletű kvaterner só gyógyászati 35 készítményekké alakítható vagy A jelentése gyógyászatilag alkalmas anion. A gyógyászati felhasználásra nem-alkalmas (I) általános képletű vegyületeket (pl. a higroszkópos kvaterner sókat, vagy gyógyászatilag nem-alkalmas aniont tartal- 40 mázó kvaterner sókat) valamely alkáliéval történő kezeléssel a (IV) általános képletű nyitott gyűrűs aldehid-bázissá (ahol R jelentése a fent megadott) alakítjuk, majd a kapott terméket valamely HA általános képletű savval történő kezeléssel (ahol A* jelentése a fent megadott) 45 egy (I) általános képletű kvaterner származékká alakítjuk. Az (I) általános képletű kvaterner sóknak az aldehidbázisokká történő átalakításához alkáliaként előnyösen vizes lúgoldatokat, pl. 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-ol- 50 datot vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot vagy vizes nátrium-karbonát-oldatot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen megfelelő extrahálószer jelenlétében végezhetjük el, E célra bármely olyan vízzel neni-elegyedő iners oldószert (pl. kloroformot, meti- 55 lén-kloridot, etilacetátot vagy dietilétert) felhasználhatunk, melyben a bázis megfelelően oldódik. Az extrahálószer desztillációs úton (előnyösen vákuumdesztilláeiiival) történő eltávolítása után az amorf bázis marad vissza. A kvaterner származékok előállításához nincs 60 feltétlenül szükség a (IV) általános képletű aldehid-bázisok izolálására, hanem a szárított és derített extraktumot is továbbalakíthatjuk. Amennyiben 10-bróm-ajmalint vagy 10-bróm izoajmalint valamely epoxiddal reagáltatunk, azonnal a (IV) 65 általános képletű aldehid-bázis keletkezik, melyet egy 2
