184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 2 A találmány tárgya eljárás a kristályos formájú (I) képletű (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi - prop - 2 -oxi - imino)-acetamido] - 3-( 1 -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát.-pentahidrát előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (I) képletű (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aininotiazol4-il)-2-(2-karboxí-prop-2 - oxi-imino) -acetamido] -3-(l-piridinium-metil> -cef-3-em4karboxiláí valamely savval vagy bázissal képezett sójának valamely vizes közeggel készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti pH-értékre állítjuk be, majd a kívánt pentahidrátot kikristályosítjuk. Az említett cefalosporin-típusú antibiotikum, amelynek kémiai szerkezetét az (1) képiét mutatja, „ceftazidim” vagy „GR 20263” néven is ismeretes; ez a vegyidet széles antibiotikus aktivitás-spektrumot mutat és különösen szokatlanul nagy hatású különféle Gram-negatív organizmusok, ezek sorában számos /3-laktamáz termelő Gram-negativ törzs ellen, amint ezt a jelen találmány bejelentőjének 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalma ismerteti. Az említett vegyidet kitűnő aktivitást mutat számos olyan kórokozóval szemben, amelyek 0-iaktám-típusú antibiotikumokkal nehezen küzdhetők le, így például az indoi-pozítív Proteus, Serratia, Providence és különösen a Pseudomonas organizmusok ellen; antibakteriális hatását humán szérum jelenléte sem csökkenti. Emellett megnövelt baktérium-mennyiség beoltása sem csökkenti a vegyület aktivitását és a baktericid hatás igen gyorsan bekövetkezik már a minimális gátló koncentrációhoz közel álló hatóanyag-mennyiségek esetében is. A hatóanyag a kistestü rágcsálók testében jól eloszlik és szubkután injekció után rövid idő alatt hatásos terápiás szint érhető el. Egéren Gram-negatív baktériumokkal történő kísérleti fertőzések hatásosan küzdhetők le az (I) képletű antibiotikummal; különösen jó védőhatás érhető el a cefalosporin-típusú antibiotikumokkal szemben általában nem érzékeny Pseudomonas aeruginosa törzzsel szemben. Ez a védő hatás hasonló mértékű, mint az aminoglikozid-típusú antibiotikumokkal, például amikacinnal történő kezelés esetén. Az (I) képletű antibiotikum toxikusságának vizsgálatára végzett kísérletek során egéren 6 g/kg értéket meghaladó LDS0-értékeket találtak. Nefrotoxikusság egéren még 2,0 g/kg adagoknál sem volt tapasztalható. Önkéntes pácienseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület jó farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, injekció útján történő beadás után nagy és tartós szérum-szintek érhetők el. A szérumban mutatkozó hosszú felezési idő arra utal, hogy kevésbbé súlyos fertőzések esetében ritkábban alkalmazott adagokkal is jó hatás érhető el. A korábban végzett klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a vegyület in vitro és állatkísérletekben mutatott kiváló antibiotikus tulajdonságai a klinikai prakszisban is megmutatkoznak. A már említett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti az (I) képletű antibiotikum szolvátjait és nem-toxikus sóit, például bázis-sóit és savaddíciós sóit is. A 2 025 398 sz. nagy-brltamüal szabadalmi leírás egyebek között ismertet egy eljárást is az említett (1) képletű cefalosporin-típusú antibiotikumnak, valamint szolvátjainak és nem-toxikus sóinak az előállítására, amely szerint a (II) képletű vegyületet, előnyösen bísz-hidroklorid savaddíciós só alakjában, valamely (iíi) általános képletű savval — e képletben R1 amino- vagy védett aminocsoportot és R2 valamely k.arboxil-védőcsoportot képvisel — vagy valamely ennek megfelelő acilezőszerrel acilezik, majd a kapott termékből a) az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot és az R3 karboxil-védőcsoportot eltávolítják, és kívánt esetben b) a kapott termék karboxilcsoportját valamely nem-toxikus sóvá alakítják át. Az idézett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással a kívánt (I) képletű vegyületet amorf szilárd termék alakjában kapják, amelynek stabilitása - különösen a környezetinél magasabb hőmérsékleten - általában nem kielégítő. Azt találtuk, hogy az (I) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)-2- -(2 - aminotíazol -4 - il)-2<2-karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]- 3-(l -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxiiát előnyösen egy kristályos hidrát alakjában állítható elő és különíthető el; ez a hidrát az analitikai vizsgálat során pentahidrátnak bizonyult. A találmány tárgyát az (I) képletű cefalosporin-típusú antibiotikum említett új pentahidrátjának előállítása képezi; ez a pentahidrát, mint kristályos termék, számos szempontból előnyösebb tulajdonságú az ismert szabad vegyüleínéi és savaddíciós sóinál, különösen stabilitása és nagy tisztasága szempontjából. Az új pentahidrát jól definiált kristályszerkezetű és igen jó stabilitású, még 50 °C hőmérsékleten huzamosabb ideig történő tárolás esetén is. Az említett előnyös tulajdonságai folytán az új pentahidrát gyógyszerészeti felhasználás szempontjából igen lényeges előnyökkel rendelkezik. Azt találtuk, hogy az (1) képletű cefalosporin-típusú antibiotikum új kristályos hidrátja előnyösen állítható elő az említett cefalosporin-típusú antibiotikum valamely sójából. Ezért a találmány értelmében az új hidráiét oly módon állítjuk elő, hogy a (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2- -aminoliazol 4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) - acetarnido|-3-( 1 -piridinium-metí!)-cef-3-em-4-karboxilát valamely savaddíciós sójának vagy bázis-sójának vizes közegben készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti, célszerűen 3,0 és 4,0 közötti, előnyösen 3,3 és 4,0 közötti, például 3,7 körüli pH-értékre állítjuk be, majd az így beállított pH-értékű oldatból a kívánt pentahidrátot kikristályosítjuk, így például azt találtuk, hogy a kívánt kristályos pentahidrát az (1) képletű antibiotikum savaddíciós sójának vizes oldatából előnyösen oly módon választható le, hogy az oldat pH-értékét valamely szerves vagy szervetlen bázis hozzáadásával a fent említett pH-érték tartományba, előnyösen 3,0 és 4,0 közé állítjuk be. A pentahidrát leválasztására felhasználható bázisok sorába például szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy alkáliföidfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-hidroxid tartoznak. A pentahidrát előállítására kiindulási anyagként felhasználható savaddíciós só valamely szerves vagy szervetlen savval képezhető. Az ilyen célra alkalmas szerves savak példáiként karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, trifluor-ecetsav, toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav említhetők. Szervetlen savakként elsősorban ásványi savak, mint Sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsrv jönnek tekintetbe sóképzésre. Az (I) képletű vegyület különösen jól alkalmazható savaddíciós sója, bisz-hidrokloridként, amely könnyen állítható elő igen tiszta a-akban. Az (1) képletű antibiotikum új pentahidrátja előállítható oly módon is, hogy az (I) képletű vegyület valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
