184828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-karbonsav-származékok előállítására
184 828 7. táblázat (12 órával a kísérel után) Gyomortartalom Vizsgált Dózis Patkányok vegyüietck (mg/kg) száma Térfogat sa* mennyisége Pepszin mennyisége (ml) változás (ft) (juEg) változás (%) (mg) változás (%) Kontroll _ 5 13,5 ± 1,8 _ 820,6 ± 100,0 _ 58,0 ±9,8 _ 1. vegyület 300 5 3,6 ±0,6 73,3 258,4 ± 66,9 68,5 14,0 ±2,4 75,9 150 5 6,3 ±0,9 53,3 387,3 ± 79,3 52,8 24,0 ± 4,2 58,6 75 5 5,2 ±2,1 61,5 394,6 ± 136,5 51,9 27,3 ± 8,6 52,9 B vegyület 12,5 5 8,1 ±0,4 40,0 617,1 ±48,0 24,8 34,2 ± 1,4 41,0 C vegyület 300 5 8,2 ± 0,4 39,3 597,0 ±31,4 27,2 34,2 ±21,9 41,0 150 5 9,5 ± 0,4 29,6 638,0 ± 22,7 22,3 41,2 ±2,0 29,0 75 5 12,0 ±0,9 11,1 746,6 ± 52,8 9,1 45,9 ±3,6 ■ 20,9 Az 1., a B és a C vegyületek a már megadottak. A találmány szerinti vegyületek toxicitását a következők szerint határozzuk meg: 1. Akut toxicitds Normál ICR törzsbe tartozó egereket (hímek, 25— 27 g-osak, nőstények, 22-24 g-osak) alkalmazunk. A vizsgálati anyagokat gyomorszondával orálisan adagoljuk. Az állatokat 7 napon keresztül megfigyeljük. Az LD 50 értékeket Probit módszerrel (C. I. Biiss) határozzuk meg. Az eredményeket a 8, táblázat tartalmazza. 8. táblázat Vizsgált LD 50 (mg/kg) vegyület Hirn Nőstény 1. vegyület >8000 7600 Az 1. vegyület, a már megadott. 2. Szub-akut toxicitds Mintegy 150 g súlyú Sprague-Dawley törzsbe tartozó patkányokat alkalmazunk. Az adagokat havonta egyszer adagoljuk. Négy különböző adagot adagolunk, mégpedig 40 mg/kg, 130 mg/kg, 400 mg/kg és 13 000 mg/kg 2- benziloxikarbonil - fenil - transz - 4 - guanidinometil - ciklohexánkarboxilát-hidrokloridot. A következő jellemzőket vizsgáljuk: 1) általános tünetek, testsúly, étel- és italfelvétel 2) hematológiai vizsgálatok 3) szérum-biokémiai vizsgálatok 4) szerv súlya 5) hisztopatológiai vizsgálatok A legnagyobb adag alkalmazása (1300 mg/kg) esetén 4 patkány döglött meg, de többi adagolás esetén toxikus sebet nem tapasztaltunk. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek aníi-hiszt- 3Q amin hatásúak. így például 1 —5 pg fenil-transz-4-guanidinometil-ciklohexán-karboxilát-hidroklorid teljesen meggátolja a 10"6 g/ml hisztamin dihidroklorid által indukált tengeri malac bélösszehúzódását. 50 <ug feniltransz - 4 - guanidinometil - ciklohexánkarboxiíát - 35 hidroklorid teljesen meggátolja a tojás-albuminnal érzékennyé tett tengeri malac bélösszehúzódását, amennyiben a vegyületet 250 ,ug/ml tojás-albuminnal, mint antigénnel együtt adagoljuk. A fenil-transz-4-guanidinometilciklohexán-karboxilát gátolja a karrageenin által indu- 4Q káli gyulladást (Wister típusú patkányok, i.p. ED 50 = = mintegy 200 mg/kg). Fekélygátlószerként különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül a (II) általános képletű vegyületek — a (II) általános képletben R3 és n jelentése a már megadott —. Ezek a vegyületek 45 mind orálisan, mind parenterálisan adagolva hatásosak. Természetesen előnyös az orális adagolás. Az orális adagolás történhet kapszulák, tabletták, porok vagy granulátumok formájában Az adagolási formákban a hatóanyagot legalább egy inert hígítószerrel, mint lakiózzal, 50 búzakeményítővel vagy kristályos cellulózzal, síkósítószerrel, mint magnéziumszíearáttal, kötőanyaggal, mint hídroxi-propil-cellulózzal, színezőanyaggal, illatosító anyaggal vagy édesítőszerrel keverjük össze. A különböző készítményekben lévő találmány sze- 55 rinti vegyületek adagolása különböző lehet. Az alkalmazott vegyületek mennyisége azonban olyan kell legyen, hogy abból két különböző adagolási forma is előállítható legyen. Az adagolási mennyiség függ az elérni kívánt gyógyászati hatástól, az adagolás módjától és a kezelés 60 időtartamától. Az adagolás általában 50-1500 mg/kg. Találmányunkat a következőkben a példákkal mulatjuk be, anélkül azonban, hogy bármilyen szempontból azokra korlátoznánk. 65 8
