184827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-1,8-naftiridin származékok előállítására
1 184 827 2 3. kísérlet m. Toxicitás Akut toxicitás Az I képletű vegyületet orálisan ddY—S törzsbeli hím egereknek adjuk be. Az. LD50 értéket a beadás után 7 nappal a Baehrens-Kaerber módszerrel meghatározott túlélési arányok alapján számítjuk ki. Ez a mg/kg dimenzióban kifejezett érték több, mint 4000. Szubakut toxicitás Hat, átlagosan 20 g súlyú, a JCL-ICR törzsbe tartozó nőstény egérnek 14 napon át naponta egyszer 2 g/kg dózisban orálisan beadjuk az I képletű vegyületet 0,2%-os vizeskarboximetil-cellulóz oldattal készült szuszpenziója formájában. A kísérleti időszak alatt mindegyik egér testsúlyát mérjük. A 15. napon végrehajtott hematológiai vizsgálat után az egereket leöljük, majd a szervek súlyát megmérjük és a szerveket hisztopatológiailag megvizsgáljuk. A vizsgálatok során nem találunk semmiféle abnormalitást a testsúly, a szervek súlya, a hematológiai vizsgálati értékek és a hisztopatológiai megfigyelések vonatkozásában azoknál az állatoknál, amelyeket az I képletű vegyülettel kezelünk. 4. kísérlet - Vérplazma- és vizeletszint Minta Vérplazma Vizelet idő (óra) 0,5 1 2 3 6 8 10 0-24 koncentráció 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4 606 [ug/ml] [40,7%] A táblázatban szögletes zárójelben megadott érték az I képletű vegyidet százalékos visszanyerhetőségére vonatkozik. A kísérleti módszer a következő: két, egyenként 12 kg súlyú hím vadásztacskónak 200 ml tejjel orálisan beadunk egy olyan kapszulát, amely az I képletű vegyületbő! 25 mg/kg nagyságú dózist tartalmaz. A beadás után szabályos időközökben vénapunktúra útján vérmintákat veszünk, majd a mintákat kiilör. külön centrifugáljuk a vérplazma elkülönítése céljából. Ugyanakkor a beadás után 24 órán át a kiválasztott vizeletet összegyűjtjük. A vérplazmában és a vizeletben az I képletű vegyület koncentrációját Escherichia coli Kp törzset mint indikátororganizmust használva az úgynevezett vékonyréteges kapcsolási módszerrel határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással tehát az I képletű vegyület kitűnő hozammal állítható úgy elő, hogy valamely II általános képletű, egy oldószerben oldott vagy szuszpendált vegyületet oxidálunk, majd adott esetben a kapott terméket a védőcsoport iehasítása céljából hidrolizáiásnak vetjük alá. Az oxidálás végrehajtása céljából bármely olyan oxidációs módszert vagy ágenst használhatunk, amelyeket aldehidek (R—CHO általános képletű aldehidek — a képletben R szerves csoportot jelent) vagy ketonok (R-COCH3 általános képletű ketonok) szerves karbonsavakká (R-COOH általános képletű karbonsavakká) való oxídálásához szokásosan alkalmaznak. Így például valamely II általános képletű kiindulási vegyület oxidálását elvégezhetjük egy hipohalogenittel, így például kálium-hipoklorittal vagy nátrium-hipojodittal; egy mangán- vagy krómvegyülettel, így például kálium-permanganáttal, nátrium-dikromáttal vagy króm(VI)-oxiddal; salétromsavval; kálium-terc-butilát jelenlétében levegővel (oxigénnel); ezüst-oxiddal; jód-piridinnel és bázissal; vagy pedig szén-tetrakloriddal egy bázis jelenlétében víztartalmú oldószerben, például terc-butanol és víz elegy ében. Valamely II általános képletű vegyületnek brómmal vagy jóddal alkálikus közegben végrehajtott oxidálása ekvivalens a korábban említett hipohalogenitekkel végrehajtott oxidálással. A reakcióhőmérsékletet és az oldószert az alkalmazott oxidálási módszernek megfelelően választjuk meg. így a reakcióhőmérséklet rendszerint -5 °C és +80 cC között változhat. Az alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely nem vesz részt az oxidációs reakcióban, illetve stabil marad az oxidáció körülményei között. A hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dioxánt, acetont, piridint, kloroformot, terc-butanolt, etanolt, hexametil-foszforsav-triamidot, ecetsavat, vizet, valamint a víz és a felsorolt szerves oldószerek elegyeit. Ha kiindulási anyagként Rt helyén védőcsoportot hordozó 11 általános képletű vegyületet használunk, akkor a védőcsoport eltávolítását a találmány értelmében végrehajtott oxidálási művelettel egyidejűleg is végrehajthatjuk, Feltéve, hogy az oxidálási reakciókörülmények ezt lehetővé teszik. Ha az oxidációs reakció befejeződéséig a védőcsoport nem hasad le, akkor hidrolizálás útján hasíthatjuk le, A hidrolizálást úgy hajtjuk végre, hogy a terméket vízzel érintkeztetjük. Általában a hidrolízis meggyorsítása céljából a reagáltatást egy katalizátor, például valamilyen se v vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a szervetlen savakat, például a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy a foszforsavat, továbbá a szerves savakat, például az ecetsavat, trifluorecetsavat, hangyasavat vagy a toluolszulfonsavat. Az e célra felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkáiifém-hidroxidokat, így például a nátrium vagy bárium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium- vagy kálium-karbonátot; valamint a nátrium-acetátot. A reagáltatás végrehajtható továbbá úgy is, hogy a terméket közvetlenül az említett savak valamelyikével hevítjük, majd ezután adagolunk vizet. A reagáltatáshoz oldószerként rendszerint vizet használunk, de - a képződő termék tulajdonságaitól függően — a vízzel együtt egy szerves oldószert, például etanolt, dioxánt, etilénglikol-dimetilétert, benzolt vagy ecetsavat is használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 °C és 150 °C, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti. A találmány szerinti eljárással előállított 1 képletű vegyület szokásos módon különíthető el és tisztítható. Így elkülöníthető szabad formában vagy pedig — a kiindulási anyag minőségétől és a reakciókörülményektől függően - só formájában. Az I képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható egy megfelelő savval vagy bázissal végzett kezelés útján. E célra savként különböző szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, laktobioníavat vagy metánszulfonsavat használhatunk. Miként a korábbiakban,ismertetett kísérletek egyértelműen igazolják, az I képletű vegyület kiváló antibakteriá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
