184815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-7ß-(ciano-metil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

t 184815

7. példa

la - Metoxi - Iß - (ciano - meíil - tloacetamido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 - karbonsav és nátriumsója szintézise

Iß - [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 - (1 - metil - III - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat (2,16 g) dimetil-formamidban (24 ml) oldunk keverés közben. Az oldatot lehűtjük —50 °C-ra és fokozatosan fémlítiumból (0,056 g) és metanolból (4 ml) előállított lítium metanolát-oldatot, majd 30 percig való keverés után terc-butil-hipokloritot (0,434 g),

20 perc keverés után fémlítiumból (0,028 g) és metanolból (2 ml) előállított lítium metanolát-oldatot, 30 perc keverés után terc-butil-hipoklorit-oldatot (0,434 g) csepegtetünk a reakciókeverékhez. 20 perc múlva lítiumciano-metil-merkaptid (NCCH:SLi) oldatot adunk az oldathoz [az NCCH2 SLi oldatot úgy állítjuk elő, hogy fémlítiumból (0,17 g) és metanolból (12 ml) készített lítium-metanolátot adunk —30 °C~on, keverés közben ciano-metil-izokarb amid-hidroklorid (1,82 g) és dimetilformamid (9 ml) keverékéhez}. Az oldatot —30 °C-on

VII általános képletű kiindulási vegyidet

2

1.5 óráig és - 10 cC-or, még 20 percig keverjük, liccísav (2. ml) hozzáadása után az oldatot desztillált víz (200 ml) és etil-acetit (100 ml) elegyébe öntjük és a vizes réteg pH-ját 2,5-re állítjuk be 2n sósavoldattal. A szerves réteg 5 elválasztása után a vizes réteget 2 X 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. Csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot nát- 10 r umsó formában kristályosítjuk ki nátrium-2-etil-hexanoátot tartalmazó izopropanolból. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és csökkentett nyomáson szárítva nátrium - la - metoxi - Iß - ciano - metil - tioacetamido - 3 - ( 1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 - 15 karboxilátot kapunk. E vegyidet ÍR és NMR spektruma teljesen megegyezik a 4. példa termékéével. Kitermelés: 85 %.

Az RS03CH2C00H általános képletű vegyületek az í. példában leírt módon vagy az Acta Chem. Scand. 22, 20 2043 (1968) közlemény alapján állíthatók elő. Az alábbi kiindulási anyagokat az 1. és 2. példában leírt módon, is az alábbi célvegyüieteket a kiindulási anyagokból az 1. is 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Vili általános képletű célvegyület

R

A

Kiindulási vegyüld

Célvegyület

W = a

képletű csoport

W' = Na

NMR (CF,COOK):5

ÍR (nujol): iK=0

1,0-2,4 (20H, m)>

1768 cm'1

2,37 (3H, s),

NMR (CF3COOH): 5

told

metil

2,52 (3H, s),

2,41 (3H, s),

3,2-3,7 (2H, tn),

2,50 (3H, s),

3,53 (2H, széles s),

3,2-3,5 (2H, m).

4,70 (2H, s),

3,63 (3H, s),

5,23 (1H, d),

4,78 (2H, széles s),

5,71 (1H, q),

5,23 (1H. s),

7,4-8,0 (4H, q),

7,4-7,9 (4H, q),

8,10 (1H, d)

8,35 (lH,s).

Olvadáspont: 175—180 °C

Kitermelés: 75 %

(bomlás)

W — a

képletű csoport

W' - a képletű csoport

1-naftil

acetoxi-metil

NMR(CF3COOH):fi 1,0-2,3 (20H, ml,

IR (nujol): v C=0 1780 cm'1

2,30 (3H, s),

NMR (CF3COOH): 5

3,0-3,6 (2H,m),

1,0-2,4 (20H, m),

3,4-3,8 (2H, q).

2,30 (3H, s),

4,74 (2H, s).

3,1— 3,6 (2H, m),

5,07-5,47 (3H, m),

3,3—3,8 (2H, átfedés miatt nem

5,85 (1H, q),

tiszta)

7,5-8,7 (8H, m)

3,60 (3H, s),

4,82 (2.H, széles s), 5,19 (lH,s), 5,12-5,55 (2H,q), 7,5-8,7 (8H, m) Olvadáspont:

Kitermelés: 70 %.

170-180 °C (bomlás)