184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 4-[a-{3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(2 ’-etil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-etil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4 -[a-(2 ’,3 ’-dimetil -fenil)] -hidroxi -metil -imidazol 4-[a-(2’,4’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3 ’,4 ’-dimetil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3 ’ ,5 ’-dimetil -fenil)]-hidroxi-metil -imidazol 4-[a-(2’,6’-dietil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-amino-2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-klór-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-ja-(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol A következő vegyületek szintén az (la) általános képlet (R5 jelentése —OR6 képletű csoport) alá esnek: 4-(a-fenil)-metoxi-metil-imidazol 4-(a-fenil)-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metil-fenil)]-metoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2 ’,6 ’-dimetil-fenil)] -metoxi -metil-imidazol 4- [a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 5- metil-4-(a-fenil)-etoxi-metil-imidazol 5 -metil-4 -[a-(2 ’ ,6 ’-dimetil -fenil)] -metoxi-metil-imidazol 5 -metil-4 -[a-(2 ’ ,6 ’-dimetil -fenil)] -etoxi-metil -imidazol A következő vegyületek az (Ib) általános képletű 4-benzoil-imidazol-származékok közé tartoznak: 4-(2 ’-metil-benzoil)-imidazol 4-(3 ’-metil-benzoil)-imidazol 4{4 ’-metil-benzoil)-imidazol 4-(2 ’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(3’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(4’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(2’-etil-benzoil)-imidazol 4-(4 ’-klór-benz'oil)-imidazol 4-(2 ’ ,6 ’-dimetil -benzoil)-imidazol 4-(2 ’,3 ’-dimetil-benzoil)-imidazol 4-(2 ’,4 ’-dimetil-benzoil)-imidazol 4-(3 ’,4’-dimetil-benzoil)-imidazol 4-(3 ’,5 ’-dimetil-benzoil)-imidazol 4 -(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil -benzoil)-imidazol 4- benzoil-5-metil-imidazol 5- metil-4-(2’-metil-benzoil)-imidazol 4<2 ’ ,6 ’-dimetil -benzoil)-5 -metil-imidazol 4-(2 ’,6 ’-dimetil-3 ’-nitro-benzoil)-imidazol A találmány szerinti vegyületeknek kiváló antihipertenzív, ulcus-ellenes, diuretikus, szedatív, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns hatásuk van. Azt is megállapítottuk, hogy a szubsztituensek befolyásolják a vegyületek farmakol ógiai tulajdonságait. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazható alcsoportjáét képezik a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X’ jelentése -CH2 - csoport vagy (a), (c), (d) vagy (e) képletű csoport, Ri, Rí és RÍ jelentése lehet azonos vagy különböző és mindegyik jelenthet hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, hidroxil-, metil-, etil- vagy metoxicsoportot, Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti új vegyületek számos módszerrel előállíthatok, melyeket az alábbiakban részletesen ismertetünk. a) eljárás Egy különösen előnyös eljárásváltozat a Grignard-reakció alkalmazása, melynek során egy (IV) általános képletű imidazol-származékot — amelynek képletében R4 jelentése a megadott és Z jelentése —CHO vagy -COOR képletű csoport - egy (V) általános képletű fenil-magnézium-halogenid-származékkal -, amelynek képletében Rt, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatunk. A kiindulási imidazol-származék képletében —COOR jelentése lehet bármilyen észter csoport, így például R jelenthet számos szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, araitól- vagy arilcsoportot. Ha a tóindulási imidazol-származék képletében Z jelentése —CHO képletű csoport, termékként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében X jelentése (c) képletű csoport; ha viszont Z jelentése a tóindulási vegyületben —COOR képletű csoport, akkor a megfelelő benzoilszármazékot — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében X jelentése (a) képletű csoport — kapjuk. A fenil-magnézium-halogenid-származék lehet például egy fenil-magnézium-bromid-származék, melyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő bróm-benzol-származékot magnéziummal reagáltatjuk. A reakció végrehajtható például valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban. A fenil-magnézium-halogenid-származékot a szokásos módszerrel állítjuk elő; a megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban feloldott bróm-benzol-származékot cseppenként a magnéziumdarabkákat teljesen befedő tetrahidrofuránhoz adjuk a reakcióelegy forráshőmérsétóetén. A magnéziumdarabkák reagálása után az elegyet kissé lehűtjük és a szilárd 4-imidazol-származékot kis részletekben hozzáadjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben, míg -a 4-imidazol-származék reagens egésze reakcióba nem lép. A reakcióidő 1 és 5 óra között változik. A reakció során legalább két ekvivalensnyi fenil-magnézium-halogenid-származékot használunk egy ekvivalens 4-imidazol-aldehid-származékra számítva, mivel az utóbbi aktív hidrogénatomot tartalmaz és így megköti a Grignard-reagens egy részét. A leírt, kiindulási anyagként 4-imidazol-aldehid-származékot alkalmazó Grignard-reakció új és meglepő eljárás imidazol-származékok előállítására. Az eljárás a technika állásának ismeretében meglepő, mert például a Deulofeu et al; J. Org. Chem., 14, 915 (1949) publikációban azt állítják, hogy a 4-imidazol-aldehid nem lép reakcióba metil-magnézium-jodiddal, azaz nem vihető Grignard-reakcióba. bj-cj eljárások A találmány szerinti új vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (VI) általános képletű vegyidet — amelynek képletében R!, R2, R3 és R4 jelentése a.megadott és X” jelentése (a), (c), (f) vagy (g) képletű csoport, amely képletekben R6 jelentése a megadott és R7 jelentése egy hidrogenolízissel lehasítható csoport, például halogénatom vagy szulfonátcsoport — redukálunk. Ha a tóindulási anyag X” helyén (c), (f) vagy (g) képletű csoportot tartalmaz, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
