184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű 7-(2-amino4-tiazolil)-acetarnido-cefalosporánsav-(helyettesített)-alkil-oxim-származékok - a képlet a vegyület szin-izomerjét jelöli — és savaddiciós sóik, valamint a hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése difluor-metil-csoport, — (CH2 )n—S-R2 általános képletű csoport - az utóbbi képletben R2 jelentése adott esetben protonált (a) képletű amidinocsoport vagy (b) képletű hidrazino-karboni midoil -csopo rt, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám — vagy -(CH2)n—S—CN általános képletű csoport — az utóbbi képletben n jelentése 1 és 4 közötti egész szám —, R, jelentése acetoxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, vagy —CH2— S—R’ általános képletű csoport — az utóbbi képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolil-csőport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport. Az R helyén —(CH2)n—S—R2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek belső só formában is lehetnek. Az R’jelentésére megadott csoport például helyettesített 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4-vagy 1,3,4-tiadiazolil-csoport, lH-tetrazolil-csoport lehet. A fenti csoportok helyettesítőként 1-4 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-b util-csoportot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik formájában, mivel legalább egy sóképzésre hajlamos amino cső portot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyülettel sót képző savak közül többek között az ecetsavat, trifluor-ecetsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat és foszforsavat említhetjük. A találmány tárgya közelebbről eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése — CH2— S—R” általános képletű csoport, utóbbi képletben R” 1-metil-1-H-tetrazolil- vagy 2-metil-l ,3,4-tiadiazolil-cső portot jelent, acetoxi-metil-csoport, azido -metil -csoport, valamint a fenti vegyületek ásványi- vagy szerves savval képzett sói előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R adott esetben protonált formában levő (d) képletű csoportot, vagy —CHF2 csoportot jelenthet és R3 jelentése 1-metil-1 H-tetrazolil-tio-metil-vagy 2-metil-l ,3,4- -tiadiazolil-tio-metil csoport, acetoxi-csoport vagy azido-metil-csoport lehet. A találmány tárgya még közelebbről eljárás az alábbi példákban ismertetett vegyületek, és különösen a 3-acetoxi-metil-7-{f2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metiltio)]-etoxi-imino]-acetamido] -3-cefem-4-karbonsav szin-izomerjének előállítására, vagy belső só, vagy ásványi- vagy szerves savval képzett sójának formájában, és a 3-acetoxi-metil-7- {[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido} -3-cefem4-karbonsav szin-izomerjének, valamint ásványi és szerves savakkal képzett sóinak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek vagy az (I) képlettel leírt alakban, vagy az (I2) képlettel jelölt alakban fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyük tét — a képletben R2jelentése hidrogénatom vagy amino-védő csoport, Aj jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észter csoport, Rt jelentése azonos az (I) általános képletre megadott jelentéssel és R3 jelentése hidrogénatom vagy —(CH2 )n-Hal általános képletű csoport, utóbbi képletben Hal jelentése halogénatom és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám — a) R3 hidrogénatom jelentése esetén egy HaU-CHF2 általános képletű vegyülettel — a képletben Hali jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk, (III) általános képletű vegyületet — a képletben Ai, Rí és R2 jelentése a fenti — kapva, vagy b) R3 - (CH2)n-Hal jelentése esetén tiokarbamiddal, egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 amino-védőcso'portot jelent — vagy R5 —S—CN általános képletű vegyülettel — a képletben Rs jelentése ammóniumcsoport vagy alkálifématom — reagáltatunk, (IIP) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és Ai jelentése a fenti és Rc jelentése (a) képletű amidinocsoport, nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R4 jelentése a fenti — kapva. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és Aj jelentése hidrogénatom és azok a (111*) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és Ai jelentése hidrogénatom és Rll jelentése az (e) képletű csoporttól eltérő, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R jelentése a (b) képletű hidrazino-karbonimidoil-csoporttól eltérő, egyébként bármely fentebb megadott csoport lehet, R; és A jelentése a fentiek szerinti. Ezeket a vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal savaddiciós sókká alakíthatjuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ai és/vagy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és azokat a (III’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében At és/vagy R2jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy Rc (e) általános képletű csoportot jelent, a hidrolízisre és hidrogenolízisre használatos reagensekkel vagy tiokarbamiddal kezelve (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezelve savaddiciós sókká alakíthatjuk. A (II) vegyület esetében az aminocsoport R^-vel jelölt védőcsoportja például 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tercier-butil- vagy tercier-amil-csoport lehet, de R2 jelölhet alifás acilcsoportot, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot vagy karbamoil-csoportot is. Az alifás acilcsoportok közük megemlíthetők a rövidszénláncű alkanoil-csoportok, mint például a formil-, acetil-, piopionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloil-csoport, rövidebb szénláncú alkoxi- \agy cikloalkoxi-karbonü-csoportok, mint pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
