184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 koncentráljuk (a fürdő hőmérséklete 30 °C vagy annál kevesebb). 3-Acetoxi-metil-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomerjének szirupos oldatát kapjuk. Ehhez a szirupos oldathoz 18—20 °C-on hozzáadunk egy 300 cm3 sótalanított vizet és 1200 cm3 98 %-os hangyasavat tartalmazó oldatot. A kapott oldatot 2,5 órán át keveqük 30—35 °C-on. Trifenil-karbinol kristályosodik ki. 18—20 °C-ra való lehűtés után a folyékony és a szilárd fázisokat elkülönítjük, a keveréket 625 cm3 sótalanított víz és 312 cm3 hangyasav keverékével eldörzsölve mossuk, és így 292,5 g trifenil-karbinolt kapunk. A hangyasavas oldatot egy perc alatt 10 118-20 °C-os sótalanított vízbe öntjük. Az elegyet 15—20 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 2500 g ammónium-szulfátot, 15 percig keverjük, majd ismét hozzáadunk 1250 g ammónium-szulfátot, egy órán át keverjük 15—20 °C-on, a szilárd és a folyadék fázisokat elkülönítjük, 0—5 °C-os, 5 % hangyasavat tartalmazó 625 cm3 sótalanított vízzel eldörzsölve mossuk, 20—25 °C-on vákuumban szárítjuk, és így megkapjuk a kívánt formiátot. A formiátot hozzáadjuk 2080 cm3 tiszta etilalkoholhoz. A hőmérsékletet 50-55 °C-ra emeljük, és ezen az értéken tartjuk 30 percig, majd 18-20 °C-ra csökkentjük, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. A szilárd és a folyadék fázis szétválasztása után kétszer 415 cm3 tiszta etilalkohollal mossuk, szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk meg. 7. példa 3-Acetoxi-metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomeije. Megismételtük a 6. példa szerinti eljárásodé a következő eltérésekkel: A) A7-amino-cefalosporánsav oldatát a felhasználáskor állítottuk elő, és adagolását megelőzően lehűtöttük —40 °C-ra (—70 °C helyett). B) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát 5 liter metilén-klorid felhasználásával állítottuk elő, és az adagolását —40 °C-on hajtottuk végre. C) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát 250 cm3 trietil-aminnal állítottuk elő, és az adagolását —40 °C-on hajtottuk végre. D) A 7-amino-cefalosporánsavat 3,7 liter metilén-kloriddal és 250 cm3 trietil-aminnal készítettük el, és —40 °C-ra lehűtve adagoltuk. E) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát 5 liter metilén-kloriddal és 250 cm3 trietil-aminnal készítettük el, és —40 °C-ra lehűtve adagoltuk. F) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát a felhasználáskor állítottuk elő, és adagolását -20 °C-on hajtottuk végre. G) A 7-amino-cefalosporánsavat 5 liter metilén-klorid felhasználásával készítettük el, és az adagolását -20 °C-on végeztük el. H) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát 250 cm3 trietil-aminnal készítettük el, és —20 °C-on adagoltuk. I) A 7-amino-cefalosporánsav oldatát 5 liter metilén-kloriddal és 250 cm3 trietil-aminnal készítettük el, és adagolását -20 °C-on hajtottuk végre. 8. példa 3-Ace toxi-metil-7 -[2 -(2-amino 4-tiazolil)-2 -metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav-szín-izomé tje Keverés közben és száraz nitrogénatmoszférában 192 g 2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szin-izomert bevezetünk 600 cm3 vízmentes dimetil-acetamidba, és a kevert elegy hőmérsékletét az adagolás után 20—25 °C-on tartjuk. Ezután változatlan hőmérsékleten hozzáadunk 133 cm3 trietil-amint. Az adagolás befejezése után a — hőmérsékletet 20-25 °C-ról —15-(—17) °C-ra csökkentjük, majd ezen az értéken tartva lassan hozzáadjuk 182,5 g tozil-klorid 200 cm3 dimetil-acetamiddal készített oldatát. Egy sárga szuszpenziót kapunk, amelyet lehűtünk —18 °C és —20 °C közötti értékre, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük nitrogénatmoszférában. Ezt követően a szuszpenziót bevezetjük 7-amino-cefalosporánsav —70 °C és —75 °C közötti hőmérsékletű oldatába. Ezt az oldatot a következőképp állítjuk elő: 2 liter —15 -(— 18) °C-ra lehűtött metilén-kloridhoz hozzáadunk 200 g 7-amino-cefalosporánsavat. Ezután — miközben a hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk — hozzáadunk 307 cm3 trietil-amint. Miután a 7-amino-cefalosporánsav teljesen feloldódott, az oldatot lehűtjük —70 °C és —75 °C közötti hőmérsékletre. A dimetil-acetamid hozzáadása után az adagolórendszert 100 cm3 —20-(—25) °C-os metilén-kloriddal átmossuk. Az elegy hőmérsékletét —70 °C és —75 °C között tartjuk, keverést és nitrogénatmoszférát alkalmazunk, majd ilyen körülmények között hozzáadjuk 200 cm3 ecetsav 100 cm3 metilén-kloriddal készült elegy ét. Az elegyet —70 °C és —75 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete —50 °C-ra emelkedjék, és hozzáadunk 400 cm3 0—5 °C-os sótalanított vizet. Az elegyet felmelegítjük 0—5 °C-ra, hozzáadunk egy 400 cm3 hangyasavból és 400 cm3 sótalanított vízből álló keveréket, majd beindítás céljából hozzáadunk 1 g előzőleg előállított 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamído] -ce f-3 -em4 -karbonsavformiát szin-izomert. Engedjük, hogy az elegy hőmérséklete 15-20 °C-ra álljon be, a metilén-kloridot vákuumban lehajtjuk, közben hozzáadunk 2200 cm3 sótalanított vizet. A metilén-klorid ledesztillálása után a vákuumot — mielőtt visszaállítanánk a normális nyomást — keverés közben 18—20 °C-os további 30 percig fenntartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük 0-5 °C-ra, ezen a hőmérsékleten keverjük, szétválaszduk a szilárd és a folyadék fázist, 5 % hangyasavat tartalmazó 400 cm3 vízzel kétszer eldörzsölve mossuk (a hőmérséklet eközben változatlanul 0—5 °C), majd 25—30 °C-on szárítjuk, így 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav-formiát szin-izomert kapunk. A formiátot szüljük, majd 20—25 °C-on rápermetezzük 1725 cm3 100 %-os etil-alkoholra. Az elegyet felmelegítjük 50—55 °C-ra, és 30 percig keveijük ezen a hő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
