184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 Egy oldhatatlan anyag marad vissza. Hozzáadunk 15 cm3 acetont, majd metanol-j ég-fürdőn lehűtjük +5 °C-ra. Ekkor 15 perc alatt hozzáadjuk az 1. példa A lépésében előállított p-toluol-szulfonsav-2-(2-tritil-amino4- -tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavanhidrid szín-izomerjének (egytized részéből) párhuzamosan elkészített oldatát. Hagyjuk, hogy a hőmérséklet 30 percig szabadon emelkedjék. Egy világos oldhatatlan anyagot elkülönítünk, melyet először vízzel, majd acetonnal mosunk. A szűrlethez hozzáadunk 2 cm3 ecetsavat. Ekkor ismét elkülönítünk egy oldhatatlan anyagot, és acetonnal mossuk. Az acetont 30 °C-on, vízfürdőn és csökkentett nyomáson lehajtjuk. Kicsapódás figyelhető meg. Hozzáadunk 10 cm3 vizet, majd 1,3 cm3 hangyasavat, 15 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után a szilárd és a folyadék fázisokat elkülönítjük, a szilárd anyagot háromszor mossuk vízzel, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. 7,895 g nyersterméket kapunk. 3. példa 3-Azido-metil-7-[ 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[(l - -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino] -acetamido]-cef-3-em4- -karbonsav szín-izomeije. A lépés. p-toluol-szulfonsav-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-1/1 -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-ecetsavanhidrid szin- Azomerjének előállítása összekeverünk 6,63 g trietil-amin-2-(2-tritil-amino4- -tiazolil)-2-[(l -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetát szín-izomert, 60 cm3 acetont és 2,19 g p-toluol-szulfonil-kloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig jégfürdőn. A szilárd anyag elkülönítésével, acetonnal történő mosásával és szárításával 1,16 g trietil-amin-hidrokloridot kapunk. A szűrletet felhasználásáig jégfürdőn tartjuk. B lépés: 3-azido-metil-7-{2-(2-tritil-ammo-tiazol-4-il)-2- -[( 1 -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetamido} -cef-3-em-4- -karbonsav szín-izomerjének előállítása összekeverünk 2,55 g 3-azido-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat, 10 cm3 desztillált vizet, 22,5 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 cm3 acetont. Az elegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd metanol-jég fürdőn lehűtjük +5 °C-ra. Ekkor ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk az A lépésből származó oldatot. Az elegyet két órán át keverjük, közben hagyjuk a hőmérsékletét emelkedni. Az acetont 30 °C-on vízfürdőn és csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a aradékot 1 cm3 hangyasavval savanyítjuk. Az oldhatatlsn anyagot elkülönítjük és kétszer mossuk vízzel. Az oldhatatlan anyagot etil-acetáttal felvesszük, és 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kiindulási savat elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. Szárítás után 0,36 g kiindulási savat nyerünk ki. A szűrletet szárítjuk, az oldószert lehajtjuk, így egy gyantát kapunk. Rf.: 0,5 (etil-acetát — etanol — víz: 70 — 20 — 10). A 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(l -metil-1 -metoxi--etoxi)-imino]-ecetsav szín-izomerjét a 865 298 számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. E sav trietil-amin-sóját — melyet a 3. példa A lépésének az elején használunk — a következőképp állítjuk elő: Összekeverünk 5,01 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2- -[(1 -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-ecetsav szín-izomert, 20 cm3 metilénkloridot és 1,5 cm3 trietil-amint. Az oldószert 30—35 °C-on, vízfürdőn és csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot etiléterrel felvesszük. A szilárd anyagot elkülönítjük a folyadéktól, eldörzsöljük, éterrel mossuk, majd 40 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,62 g kívánt sót kapunk. 4. példa 3-Azido-metil-7-{2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-[(l-metil-l-metoxi-etoxi)-imino]-acetamido}-cef-3-em4- -karbonsav szín-izomeije A lépés: p-toluol-szulfonsav-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[( 1 -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-ecetsavanhidrid szin-izomerjének előállítása 30 cm3 vízmentes acetonhoz hozzáadunk 6,03 g trietil-amin-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(l -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetátot és 2,28 g vízmentes p-toluol-szulfonsav-kloridot. Ekkor a 3. példa A lépésében kapott termék aceton/éter elegyből (1:1) kikristályosított néhány darabjával beoltjuk a keveréket. Másfél órás 20 °C-on végzett keverés után egy sűrű masszát kapunk, amelyhez 20 °C-on hozzáadunk 30 cm3 etil étert. 5 percig 20 °C-on keveréssel homogenizáljuk a keveréket, majd a massza szilárd és folyékony fázisait szétválasztjuk. A terméket 3x10 cm3 etil éterrel mossuk, majd 20 °C-on vákuumban szárítjuk. 6,54 g terméket kapunk, mely a kívánt anhidridből és trietil-amin-hidrokloridból áll. Az anyalúgot szárazra pároljuk, majd 5 cm3 éterrel felvesszük. Ey módon második adagként 1 g anyagot nyerünk ki. A tiszta, trietil-amin-hidrokloridtól mentes anhidridet a következőképp állítjuk elő: Az imént két lépésben kapott, összesen 7,54 g terméket feloldjuk 60 cm3 metilén-kloridban. Az oldatot 2x30 cm3 desztillált vízzel mossuk. Szárítás, a szilárd anyagnak a folyadéktól való elkülönítése, öblítés és vákuumban végzett szárazra párolás (miközben a hőmérséklet nem haladja meg a 30 °C-ot) után 6,5 g gyantát kapunk. Ezt a maradékot 20 cm3 etiléterrel felvesszük, 20 °C-on keverjük, láthatóan teljesen feloldódik, majd kikristályosodik. A szilárd anyagnak a folyadéktól való elkülönítése (20 °C-on) után a szilárd anyagot 3x10 cm3 éterrel mossuk, 20 °C-on vákuumban szárítjuk, így 5,5 g kívánt terméket kapunk. UV színkép: a) etanolban inflexió: 222 nm Ej =562 inflexió: 227 nm Ej = 505 e = 36 900 inflexió: 234 nm Ej = 403 e = 26 400 inflexió: 260 nm Ej =183 inflexió: 265 nm Ej =163 e = 1 200 inflexió: 271 nm Ej = 141 inflexió: 300 nm Ej = 69 e = 4 500 b) 0,1 n etanolos sósav-oldatban inflexió: 223 nm Ej = 564 inflexió: 228 nm E} = 454 inflexió: 264 nm Ej = 180 inflexió: 269 nm E} = 193 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
