184797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok előállítására
1 184 797 2 számú alkil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoport vagy cU-{Ci-4)-a]kil-N(CH2)n—^0— általános képletű csoport és R2 3 jelentése di-(C! .4 )-alkil-N(CH2 )n—0- vagy di-(C[ .4 )-alkil-N(CH2 )n -NH— általános képletű csoport, ahol n jelentése a fent megadott), valamely (lg) általános képletű karbonsav (mely képletben R11 jelentése a fent megadott) aktív származékát egy (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal (mely képletekben n a fenti jelentésű) reagáltatunk; vagy e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R24 jelentése egy di-(C i )-alkil-N(CH2)n—O— általános képletű csoport és R1 és n a fenti jelentésű), egy (Ib) általános képletű karbonsavat (ahol R1 a fenti jelentésű) egy (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n a fenti jelentésű); és f) kívánt esetben egy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk vagy egy R1 helyái di-(Ci -4 >alkil-N(CH2 )n~0- általános képletű csoportot és/vagy R2 helyén egy di-(Ci V)-alkil-N(CH2)n—0- vagy di-(C 1_4 )-alkil-N(CH2 )q-NH— általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk. A találmányunk szerint a) eljárással az (la) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű 3-klór-akrilsav-származék reakciójával állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek N-alkilezését transz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületek - kel [azaz (Illa) általános képletű vegyületekkel] cisz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületekkel [azaz (Illb) általános képletű vegyületekkel — mely képletekben R21 a fenti jelentésű] vagy ezek keverékével, valamely bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát; alkálifém-hidridek, pl. nátrium hidrid; vagy alkálifém-alkoholátok, pl. nátrium-metilát) jelenlétében végezhetjük el. Az N-3-alkilezést kb. 25—100 °C-os hőmérséklet-tartományban, oldószerben (pl. dimetil-formamid, aceton, dimetil-szulfoxid stb) hajthatjuk végre. Amennyiben bázisként nátrium-metilátot alkalmazunk, oldószerként kis szénatomszámú alkanolok (pl. metanol) jöhetnek tekintetbe. Előnyösen acetonban, kálium-karbonát jelenlétében, a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Eljárásunk másik előnyös foganatosítási módja szerint bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk és a reakciót dimetil-formamidos közegben, kb. szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten — különösen előnyösen kb. 50 °C-on - hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti b) eljárás során az (Ib) általános képletű vegyületeket az (Ic) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A reakciót pl. ásványi savakkal (mint pl. sósavval), valamely oldószerben (pl. víz,ecetsav stb.), előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el. A találmányunk szerinti c) eljárás során az (Id) általános képletű vegyületeket az (le) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Különösen előnyösen állíthatjuk elő az R12 helyén kis szénatomszámú alkil-szulfmil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket oly módon, hogy egy (le) általános képletű vegyületet ismert eljárással, pl. egy alkálifém-metaperjodáttal (pl. nátrium-metaperjodáttal) előnyösen szobahőmérsékleten oxidálunk. Az R12 helyén kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket szintén ismert módszerekkel állíthatjuk elő az (le) általános képletű vegyületekből pl. hidrogénperoxiddal kis szénatomszámú zsírsavak (pl. ecetsav) jelenlétében, előnyösen 50-100 °C-os hőmérsékleten történő oxidációval. A fenti oxidációkat a szakember által jól ismert más módszerekkel (pl. m-klór-perbenzoesawal halogénezett szénhidrogénekben — mint pl. metilén-kloridban, kloroformban stb. -; vagy perecetsawal, előnyösen ecetsavban) is elvégezhetjük. A találmányunk szerinti d) eljárás során az (If) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (lg) általános képletű karbonsav aktív származékát valamely (IV) általános képletű alkanollal vagy egy (V) általános képletű aminnal kezeljük. Az (lg) általános képletű szabad karbonsavat megfelelő reaktánsokkal (pl. diciklohexil -karbodiimiddel, N,N-karbonil -diimidazol -lal, trifluorecetsavanhidriddel, p-toluolszulfonsavkloriddal, mezitilénszulfonsavkloriddal stb.) aktiválhatjuk. Savszármazékként a megfelelő karbonsavkloridot alkalmazhatjuk, melyet a szakember által jól ismert módon az (lg) általános képletű karbonsav és fölös mennyiségű tionilklorid vagy más hasonló klórozószer reakciójával állíthatunk elő. A kapott karbonsavkloridot egy (IV) általános képletű vegyülettel (pl. 2-dietilamino-etanollal) vagy egy (V) általános képletű vegyülettel (pl. 2- -dietilamino-etanollal) vagy 2-diizopropilamino-etilaminnal) hozzuk reakcióba. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban stb.; valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban, dimetoxietánban stb.; vagy dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet tág határokon belül változhat, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk szerinti e) eljárás során az (Ih) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű karbonsavak és (VI) általános képletű halogenidek reakciójával állítjuk elő. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy az (Ib) általános képletű karbonsavat és a (VI) általános képletű halogenidet (pl. 2-dietilamino-etil-kloridot) iners szerves oldószerben (pl. egy alkoholban, mint pl. izopropil-alkoholban stb.) előnyösen az oldószer forráspontján melegítjük. A találmányunk szerinti f) eljárás során az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógy ásza tilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakítjuk. Bázisként pl. alkálifém-hi droxidokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kaldum-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb.), alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-etilátot, kálium-etilátot stb.) vagy szerves bázisokat (pl. piperidint, dietil-amint, N-metil-glükamint, N-(2-amino-etil)-glicint stb.) alkalmazhatunk. Az R1 helyén di-(C 1 .4 )-alkil-N(CH2 )n—'0— általános képletű csoportot és/vagy R2 helyén egy di-(Cx -4)-alkil-N(CH2)n-0- vagy egy di-(C2 _4 )-alkil-N(CH2 )n— —NH— általános képletű csoportot — ahol n jelentése a korábbiakban megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakat (pl. metánszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, maleinsavat, ecetsavat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
