184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 793

2

Amint ebből a III. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek hatásossága a típusos Gram-negatív kórházi baktériumokkal szemben határozottan felülmúlja az összehasonlításra használt vegyületek hatásosságát, és ugyanakkor Gram-pozitív baktériumokkal szembeni hatásosságuk is megmarad. Hangsúlyozni kell jó hatásosságukat Pseudomonas törzsekkel szemben.

A II. táblázat vegyületeinek akut toxidtását laboratóriumi fehéregerekbe perorálisan és szubkután, emelkedő adagokban való beadás útján határoztuk meg.

Azt az adagmennyiséget jelöljük LDs0-nek, amelynek beadása után az állatok 50 %-a 8 napon belül elpusztul. Mindegyik vegyület perorális beadásánál 4 g/kg-nál nagyobb LD5o értéket és szubkuíSh beadásnál 3 g/kg-nál nagyobb LDS0 értéket mutatott, azaz 3 g/kg beadása esetén egy állat sem pusztult el, a vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek egy sorozatét in vivo egerekben mesterséges fertőzés útján vizsgáltuk. Patogén baktériumként Escherichia coli ATCC 11775 és Pseudomonas aeruginosa Walter törzseket alkalmaztunk. 5 % mudnt tartalmazó 0,2 ml baktériumszuszpenzióval intraperitoneálisan fertőztük az állatokat. Ez egerenként mintegy 1,4 x 106 E. Coli sejtnek, illetve 1 ß x 106 Pseudomonas sejtnek felelt meg. Az NMRI törzsbeli nőstény egereket 10 állatból álló csoportokra osztottuk; két csoport kezeletlen kontroll, a többi csoportot a találmány szerinti mindenkori cefalosporin különböző adagjaival az ED50 meghatározására (ED50 az az adag, amelynél az állatok 50 %-a életben marad) szubkután kezeltük. Az E. coli fertőzés után az első napon háromszor (a fertőzés utáni 1., 4. és 7. órában) és a második napon kétszer kezeltük az állatokat. A Pseudomonas fertőzés utáni első napon hatszor (a fertőzés utáni 1., 3., 5., 7.,

9. és 11. órákban) és a következő két napon naponta kétszer kezeltük az állatokat.

A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. Ezekben a próbákban a találmány szerinti jellegzetes cefalosporinokkal kapott eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV. táblázat

In vivo hatás egérre

a) E.coli fertőzés (szubkután)

Vegy ület

EDS o (mg/kg*)

A

1,6

B

1,1

C

0,4

E

0,8

K

0,3

L

0,15

Cefuroxim

37

♦adagonként

b) Pseudomonas (szubkután)

Vegy ület

EDS o (mg*/kg)

A

15,2

B

12,4

C

4,2

E

11,2

K

3,6

L

2,1

Cefuroxim

200 mg/kg-nál az öszszes állat elpusztult

* adagonként

Itt is kimutatható volt a találmány szerinti vegyületek jelentés fölénye az összehasonlításra használt vegyületek - kel szemben.

A jelen találmány egyik további célja olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek mind emberek, mind állatok fertőzéses betegségei kezelésében értékesnek bizonyulnak.

Előnyös gyógyszerkészítményként megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumot, végbélkúpokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, kenőcsöket, géleket, krémeket, porokat és permeteket. Az I általános képletű hatóanyagot vagy több ilyen hatóanyag keverékét az ember- vagy állatgyógyászatban célszerűen testsúly kilogrammonként 3-500 mg, előnyösen 10—200 mg 24 óránkénti adagként, adott esetben több részre felosztottan adhatjuk be. Egy részadag a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen testsúly-kilogrammonként 1—250 mg, különösen előnyösen 10-60 mg menynyiségben tartalmazhatja. A kezelendő beteg testsúlyától, a betegség súlyosságától, a gyógyszer alakjától és alkalmazásától, valamint az adagolások közötti időtartamtól függően azonban szükség esetén az említett adagmennyiség ettől eltérő is lehet. így például egyes esetekben a fentemlített hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetekben ezt a hatóanyagmenynyiséget túl kell lépni. A mindenkori szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a hatóanyag alkalmazásának módját minden szakember szaktudásának alapján könynyen megállapíthatja.

Ha az új vegyületeket takarmányadalékként használjuk, úgy ezeket a szokásos koncentrációban és készítményalakban a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt alkalmazhatjuk. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzést megakadályozhatjuk, vagy a fertőzés okozta betegség javulását és/vagy gyógyulását érhetjük el, és ugyanakkor a növekedést is elősegítjük és a takarmányjobb értékesítését is tapasztalhatjuk.

A következő példák a találmány szerinti eljárást részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

26