184786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (ergolinil)-NO,NO-dietilkarbamid-származékok előállítására
1 184 786 2 mun., 42. köt., 1209. old. (1977)] analóg módon állítjuk elő. A nem ismert kiindulási anyagok például a következő, általános előirat szerint állíthatók elő: 1 mmól 6-nor-lizergsav-metilésztert 10 ml dimetil-formamídban, nitrometánban vagy acetonitrilben oldunk, 420 mg vízmentes kálium-karbonátot (3 mmól) és 1,6 mmól alkilezőszert, például R”’Hal általános képletű alkil-halogenidet adunk hozzá, és 1-8 órán át 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban alaposan ledesztilláljuk, a maradékot vizes kloroformmal rázzuk ki, és a vizes fázist kloroformmal többször kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék többnyire a 8 fajta izomer olajos elegyéből áll, amely a következő reakciólépéshez megfelelő tisztaságú. Kovasavgélen végzett szűréssel a sötétszínű "komponensek eltávolíthatók. A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás megvilágítását célozzák. Az infravörös spektrumokat KBr-ben, az ultraibolya spektrumokat metanolban mint oldószerben, a magmágneses rezonancia-spektrumokat pedig — amennyiben másként nem jelezzük - CDCl3-ban mértük. Az optikai forgatóképességet a szabad bázisok esetében 0,2 mólos kloroformos oldatban, a savaddíciós sók esetében 0,2 mólos piridines oldatban határoztuk meg 25 °C hőmérsékleten. 1. példa 2,9 g 6-nor-6-etil-(izo)-lizergsav-metilésztert 100 ml vízmentes hidrazinban oldunk, és az oldatot egy órán át 50 °C-on melegítjük. Ezután lehűtjük, 300 ml kloroformmal hígítjuk és telített konyhasóoldattal kicsapjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 3,1 g izomer 6-nor-6-etil-(izo)-lizergsav-hidrazidot nyerünk, amelyet feldolgozás nélkül 50 ml 0,2 n sósavban oldunk, jéghűtés mellett 10 ml 1 n nátrium-nitrit-oldatot és 55 ml 0,2n sósavat adunk hozzá. Körülbelül 5 perc múlva az elegyet toluol és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között osztjuk meg, a vizes fázist további mennyiségű toluollal rázzuk ki, és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A toluolos fázist 15 percig 80 °C-on melegítjük, majd 10 ml desztillált dietil-aminnal szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Bepárlás után 3,8 g izomer 3-(9,10-didehidro-6- -etil-8-ergolinil)-l,l-dietil-karbamid marad vissza. Az izomerelegy szétválasztása céljából kovasavgélen metanol gradiens alkalmazása mellett metanol-kloroform-eleggyel kromatografáljuk, és gyorsabban átfolyó komponensként 1,2 g -8a-konfigurádójú vegyületet, vagyis 3-(9,10-didehidro-6-etil 8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot kapunk. Az infravörös spektrum (IR) 3250,1638 és 1505 cm'1 - nél mutat abszorpciós maximumot. Az ultraibolya spektrum (UV) Amax értékei: 219 (15 700), 225 (15 700), 241 (14 800), 310 (6150). A magmágneses rezonancia-spektrum (NMR) jellegzetes értékei: S = 1,11 (t, J=7 Hz, 9H), 6,51 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 8,52 (s, 1H). Ezt az anyagot kevés metanolban oldjuk, és 0,6 g maleinsav koncentrált metanolos oldatát adjuk hozzá szobahőmérsékleten. 1,4 g kristályos 3-(0,10-didehidro-6- -etil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid-hidrogénmaleátot izolálunk. [a]o = »135°. A kromatografálásnál lasabban lefutó komponens 1,1 g nyers 8/3-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid. IR: 3240,16250,1510 cm'1; UV: Amax = 241 (14 200), 310 (6150); NMR: 5 = 6,30 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 8,36 (s, 1H). Az anyagot kevés metanolban oldjuk, 0,6 g maleinsav koncentrált oldatát adjuk hozzá és kikristályosítjuk. 1,0 g 3-(9,10-didehidro-6-etil-8ß-ergolinil)-l,1-dietil-karbamid-hidrogénmaleátot kapunk. [a]p = +53°. 2. példa 3,1 g 6-nor-6-n-propil-(izo)-lizergsav-metilészterből 100 ml vízmenes hidrazin-hidráttal szobahőmérsékleten végzett egy órás állás, majd a reakcióelegynek az 1. kiviteli példában leírt módon végzett feldolgozása után 3,2 g izomer 6-nor-6-n-propil-(izo)-lizergsav-hidrazidot kapunk, amelyet az 1. kísérletben leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. 3,2 g izomer 3-(9,10-didehidro-6- -n-propil-8-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot kapunk. Ezt az izomer elegy et kovasavgélen metanollal és kloroformmal kromatografáljuk, amikoris a gyorsabban lefutó komponensként a 8a-konfigurációjú vegyületet, a 3-(9,10-didehidro-6-n-propil-8o:-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot kapjuk. IR: 3420,1630,1505 cm'1; UV: Amax =216 (17 900), 240 (16 900),310(7140); NMR: Ô = 6,54 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,97 (s, 1H). Ezt kis mennyiségű metanolban oldjuk, 0,5 g L-borkősavoldatot adunk hozzá, és 0 °C-on kristályosítjuk. 12 g 3-(9,10-didehidro-6-n-propil-8a-egolinil)-l,1 -dietil-karbamid-tartarátot nyerünk. [ajD = +210°. A kromatografálás során lassabban lefutó kompo nenst, a 3-(9,10-didehidro-6-n-propil-8/3-ergolinil)-l,1 -dietil-karbamidot szintén 0,5 g L-borkősawal a 3-(9,10-didehidro-6-n -propil-8ß-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid-tartaráttá alakítjuk át. Kitermelés: 0,9 g; [a]^ = +42°. IR: 1614,1525 cm'1: NMR: (d-MeOH) 0 = 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,03 (m, 1H). 3. példa Az 1. kiviteli példában leírttal azonos módon 310 mg 6-nor-6-izopropil-(izo)-lizergsav-metilészterből a kívánt izomer 6-nor-6-izopropil-(izo)-lizergsav-hidrazidot kapjuk 290 mg-os kitermeléssel. Ezt az 1. kiviteli példában leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel, amikoris az 1. kiviteli példában alkalmazott reagensek 1/10 részét használjuk. A nyerstermékként kapott 335 mg 3-(9,10- -didehidro-64ZOpropil-8-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot preparatív vékonyrétegkromatográfiával választjuk szét. A gyorsabban futó komponenst (98 mg) 50 mg maleinsawal 3-(9,10-didehidro-6-izopropil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid-hidrogénmaleátként kristályosítjuk ki. Kitermelés: 83 mg; [a]p = +199°. A lassabban futó anyagot, amely 3-(9,10-didehidro-6-izopropil-8/3-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid, metánszulfonsawal reagáltatjuk, és 3-(9,10-didehidro-6-izopropil-80-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid-metánszulfonát alakjában kikristályosítjuk. Kitermelés:44 mg; [«]q=+39°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
