184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 785 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű indol-származékok valamint savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom Y jelentése hidrogénatom Z jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy Z jelenthet egy 4—7 szénatomos cikloalkil-alkilcsoportot, egy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot és — vagy ,,a” és ,,b” jelentése külön-különhidrogénatom, — vagy ,,a” jelentése hidrogénatom, ,,b” jelentése hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kötést jelent. A savaddíciós sók lehetnek ásványi vagy szerves savakkal képzett sók; megfelelő savak például a következők: sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkán-szulfonsav, úgy mint metán-szulfonsav és aril-szulfonsavak, úgy mint benzolszulfonsav. Ha R jelentése alkilcsoport, úgy az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport. Ha R jelentése szubsztituált alkilcsoport, úgy a szubsztituens előnyösen fenilcsoport. Ha Z jelentése alkil-csoport az előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-csoport. Ha Z jelentése aralkilcsoport, úgy az előnyösen benzil-, fenetil-, vagy fenil-propil-csoport. Ha Z jelentése cikloalkil-alkil-csoport, úgy az előnyösen ciklopropil-alkil-csoport, például ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil- vagy ciklopropil-(n-propil)-csoport. Ha Z jelentése alkenilcsoport, úgy az előnyösen allilcsoport. Ha „b” jelentése alkoxicsoport, úgy az előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közül különösen jelentősek azok az (I) általános képletű indol-származékok és savaddíciós sóik, melyek képletében Y jelentése hidrogénatom, azok amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, és azok, melyek képletében Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport. Jelentősek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik is, melyek képletében ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kettős kötést jelent, azok, amelyek képletében ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, és azok, amelyek képletében ,,a” jelentése hidrogénatom és ,,b” jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közé tartoznak az alábbiak: — 4-(l-propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol, — 4-(l-metil-piperid-3-il)-lH-indol, — 4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol, — 4-(piperid-3-il)-lH-indol, — 4-(l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol és — 4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol, valamint e vegyületek savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületek és savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; dopaminerg-stimulátorok és emellett némelyik az adrenerg és a szerotoninerg rendszerre is hat. A találmány szerinti vegyületeknek ezek a hatásai lehetővé teszik, hogy számos különböző betegség és rendellenesség gyógyítására használjuk fel azokat; alkalmazhatók például az extra-piramidális eredetű idegi szindrómák, Parkinson-kór és poszt-enkefoütikus Parkonson-kór kezelésében, valamint az elülső hipofízislebeny túlzott prolaktintermelés következtében fellépő betegségek, például a nőknél vagy férfiaknál fellépő hipogonadizmus kezelésében. A találmány szerinti vegyületek és savaddíciós sóik emellett az időskori szellemi gyengeség, a csigolyaalapi elégtelenség, az artériás magas vérnyomás, a perifériális keringési zavarok, az alsó végtagok artériás bántalmainak és elhalásának kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek közül gyógyászati célokra előnyösek a korábban megnevezett vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik. A találmány szerinti vegyületeket az alkalmazott konkrét vegyülettől, a kezelt egyéntől és a kezelendő betegségtől függően napi 5—100 mg dózisban adagolhatjuk orálisan, például a Parkinson-kór vagy az időskori szellemi gyengeség kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sóik így felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az említett száramzékokból legalább egyet tartalmaznak hatóanyagként, és mely készítmények például az emésztőrendszeren keresztül vagy parenterálisan a szervezetbe juttatható gyógyszerkészítmények formájában szerelhetők ki. Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és a humán gyógyászatban szokásos formákban, például mint bevonat nélküli vagy cukormázzal bevont préselt tabletták, gélek, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok vagy injekciók szerelhetők ki; ezeket a készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyago(ka)t a gyógyászati készítmények előállításánál általában alkalmazott segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes hordozókkal, állati vagy növényi zsírokkal, paraffmszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, díszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és konzerválóanyagokkal keverhetjük össze. A találmány szerint úgy állítjuk elő az (I) általános képletű indol-származékokat, hogy egy (II) álilános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom és Hal jelentése halogénatom-, egy alkilezőszerrel vagy aralkilezőszenel reagáltatunk, és a kapott (ül) álilános képletű vegyületet — ahol a képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport — a (TV) álilános képletű szerves magnézium-származékká alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet N-benziI-3- -piperidonnal kondenzáljuk, így az (LA) álilános képletű vegyületet kapjuk, melyet adott esetben a) egy dehidratáló szerrel reagálitunk, így az (IB) álilános képletű vegyületet kapjuk, melyet kívánt esetben, ha R’ jelentése benzilcsoport, egy indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lahasító reagenssel reagálitunk, így az (IC) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 46 5C 5E 60 65 2
