184784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-imidazolszármazékok előállítására

1

184 784

2

A találmány tárgya eljárás új benzilidén-imidazolszármazékok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Benzü-imidazolszármazékokat ismertet az 50-148357 számú nyilvánosságrahozott japán szabadalmi bejelentés és az European Journal of Medicinal Chemistry 14, 3. szám 227-230., 231-237., 243-245. (1979).

A találmány szerint az (I) általános képletű új benzilidén-imidazol származékokat és savaddíciós sóikat állítjuk elő.

Az (I) általános képletben

X halogénatomot vagy halogén-benziloxicsoportot

jelent;

m értéke 0, 1 vagy 2; de ha X halogén-benziloxicsoport, m értéke 1;

Y oxigénatomot (—0—), kénatomot (—S—) vagy

adott esetben legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkanoilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot, R1 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos dialkil)-amino-(l—2 szénatomos alkil)-, 15—18 szénatomos dibenzil-amino-alkil-, l-pirrolidinil-(l—2

szénatomos)-alkil- vagy 2-imidazolin-2-il-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Z-Q általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban

n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

Z oxigénatomot (—0—), kénatomot (—S—) vagy egyszeres kötést,

Q adott esetben a 2-helyzetben halogénatommal szubsztituált tienilcsoportot vagy adott esetben 1—2 halogénatommal, egy nitrocsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot és

R2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilidéncsoportot jelent; és az (I) általános képletben a benzolgyűrű adott esetben egy másik benzolgyűrűvel kondenzálva lehet.

Az (1) általános képletben a halogénatom klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klóratom lehet.

Az 1—4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-csoport stb. lehet. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxicsoport lehet. A legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport főműi-, acetil-, butiril-, propionilcsoport stb. Az összesen 3—10 szénatomos dialkilamino-alkilcsoport például dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, metil-etü-amino-etilcsoport stb. Az 1—4 szénatomos alkilidéncsoport például metilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidéncsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek könnyen átalakíthatok megfelelő, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikká. Ezek a sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A savaddíciós sók képzésére szerves savakat, például ecetsavat, citromsavat, borkősavat, metánszulfonsavat, almasavat, borostyánkősavat, oxálsavat, szalicilsavat stb., szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat stb. használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek az [A] és a [B] reakcióvázlatokban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A reakcióvázlatokban szereplő képletekben M hidrogénatomot vagy alkálifématomot. A halogénatomot vagy észtercsoportot, B és D egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamelyik (adott esetben fenilcsoporttal

szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, X, m, Y, R, és R2 a korábban megadott jelentésű.

Az [A] reakcióvázlat szerinti eljárásban a (H) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel bázis és közömbös oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítés közben reagáltatjuk. Bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátriumhidridet, nátrium-amidot, kálium-amidot, nátriumetoxidot, kálium-karbonátot stb. használhatunk. A közömbös oldószer például dimetil-formamid, benzol, metanol, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán, aceton lehet.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű ketont N,N1tionil-diimidazollal vagy N,N1karbonildimidazollal reagáltatva imidazolt képzünk. Ezt a műveletet közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, acetonitrilben vagy 1,2-diklór-etánban szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre.

A [B] reakcióvázlat szerinti eljárásban a (IV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel hasonló körülmények között reagáltatjuk, mint az [A] reakcióvázlat szerinti eljárásban. Az (V) általános képletű közbülső vegyületből az imidazolszármazékot hasonló módon állítjuk elő, mint a (H) általános képletű kiindulási vegyület fent ismertetett előállításánál.

Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatiig elfogadható sóiknak kiváló gombaellenes hatásuk van és emberek és állatok gombás megbetegedéseinek a kezelésére és gyógyítására használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek mezőgazdasági gombaölő szerek hatóanyagaiként is felhasználhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének in vitro meghatározott legkisebb gátlási koncentrációját (LGK, /ig/ml-ben) az I. táblázatban ismertetjük. A vegyületeket a későbbiekben ismertetett előállítási példák sorszámával jelöljük.

1. táblázat

Legkisebb gátlási koncentráció (LGK, fig/ml)

Vegyület

sorszáma

Aspergillus

fumigates

Candida albicans M—9

Trichophyton

asteroides

í.

3,1

6,2

< 0,1

5.

1,6

100,0

< 0,1

6.

1,6

25,0

50,0

11.

1,6

6,2

< 0,1

15.

3,1

3,1

< 0,1

20.

1,6

6,2

< 0,1

26.

6,2

12,5

< 0,1

32.

6,2

50,0

1,6

37.

0,4

6,2

< 0,1

38.

12,5

25

1,6

39.

6,2

3,1

< 0,1

40.

3,1

12,5

3,1

41.

1,6

12,5

3,1

42.

3,1

12,5

3,1

43.

6,2

25

3,1

44.

6,2

25

3,1

45.

6,2

12,5

1,6

55.

0,8

25,0

< 0,1

59.

6,2

12,5

0,2

60.

6,2

6,2

0,2

61.

6,2

12,5

3,1

62.

12,5

25

1,6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2