184767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin-analógok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 767 2 hideg étert adunk és a vizes fázis pH-értékét hideg nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal gyorsan 5-re állítjuk be. Az éteres fázishoz azonnal diazometán éteres oldatát adjuk feleslegben. Az elegyet 30 percen át —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, a terméket 15 g kovasavgélen tisztítjuk, amelyet előzőleg néhány órán át etil-acetát és trietil-amin 98:5 arányú elegyével kezeltünk. Az eluáláshoz etil-acetát és trietil-amin 98:2 arányú elegyét használjuk. Rférték: 0,15 (15a-epimer) etil-acetát (0,5% N(C2H5)3) NMR spektrum: 51,1-2,8 (m, 12H) CH2, -CH-2.8- 3,0 (s, 2H) OH 3.6 (m, 3H) OCH3 5.6- 5,7 (m, 2H) olefines protonok, 6.2- 7,2 (m, 3H) tiofén. b) 17-(3-Tienil)-18,19,20-trinor-PGIi-metil-észter (I) Szobahőmérsékleten 290 mg 5-jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI2-metil-észteit [1 d) példa] 1,3 ml l,5-diazabiciklo[5,4,0]undecén-5-tel keverünk. 130 perc alatt befejeződik a reakció. A reakcióelegyhez 3 ml jeges vizet adunk, és a terméket háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot a 2 a) példában ismertetett módon szilikagélen, etil-acetát és trietil-amin 98:2 arányú elegyével tisztítjuk. Rférték: 0,17(15a-epimer) (etil-acetát0,5% N(C2H5)3). c) 17-(2-Furil)-18,19,20-trinor-PGI2-metil-észter (I) ^ 5-Jód-I7-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGL-meú\-észteT III Az 2 b) példa szerint, 5-jód-17-(2-fiiril)-18,19,20-trinor-PGI,-metil-észterből kiindulva [1 h) példa] a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum: 51,0-2,85 (m, 12H) CH2, -CH-3.6 (s, 3H) OCH3 3.6- 4,8 (m, 4H) -CHOH, -OOCH-5.9- 6,05 és 6,15-6,3 (m, 2H) aromás protonok 7.2- 7,35 (m, 1H) aromás protonok. d) 17- (3-Tienil)-17,18,19,20-trinor- PGh-metil-észter-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-éter (TV, R3, RA = THP) A 2 b) példa szerint, 5-jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGIi-metil-észterből kiindulva [1 f) példa] a cím szerinti vegyül tét kapjuk színtelen olaj formájában. ^'érték: 0,85 etil-acetátban. 3. példa a) 16- (3-tieniToxi)-17,18,19,20-tetranor-PGl2 (I) nátriumsója 268 mg (0,5 mól) 5-jód-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGIi-metil-észtert [1 c) példa] feloldunk 50 ml 90%-os etanolban. Az oldathoz keverés közben 57,5 mg nátrium 5 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 60 °C-on, argonatmoszférában 3 órán át keverjük, az oldatot aktív szénen szűrjük, és az oldószert vákuumban, —10 °C-on eltávolítjuk (fagyasztva szárítás). A cím szerinti nátriumsót színtelen por formájában kapjuk. b) a l6-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2 (I) káliumsója 192 mg tiszta 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI, -metil-észtert [2 a) példa], 1,1 ml 0,5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 2 ml metanolt inert gázban, szobahőmérsékleten, 24 órán át állni hagyunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a káliumsó vizes oldatát fagyasztással szárítjuk. A cím szerinti káliumsót színtelen por formájában kapjuk. c) a 16-(3-tieniToxi)-18,19,20-tetranor-PGI2-trielamin-sója 50 ml 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2-nátriumsót [3 b) példa] felvisszük egy 15 g Amberlite CG-50 (trimetil-ammónium forma) ioncserélő gyantával töltött oszlopra. Az eluálást 3%-os vizes trietil-ammónium-karbonát oldattal végezzük. Az eluátum fagyasztásos szárításával a cím szerinti vegyületeket kristályos por formában kapjuk, amely 50 °C felett bomlik. d) A 3 a)-c) példákkal analóg módon az 1 a)-l f) illetve a 2 a)-2 d) példák szerint előállított vegyületek is átalakíthatok a megfelelő alkálifém- illetve ammónium-sókká, például alkálikus elszappanosítással [3 a) példa], HX eltávolítással és egyidejű elszappanosítással vagy ioncseréléssel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható fémion, ammóniumion vagy egy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető ion, R2 1-4 szénatomos, a- vagy /3-furilcsoporttal vagy a- vagy jS-tieniloxi-, valamint a- vagy ßtienilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — R‘ és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű és R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható védőcsoport, alkalmas elektrofil reagens jelenlétében egy (ül) általános képletű vegyületté — a képletben R’ és R2 a tárgyi körben, R3 és R4 a fent megadott jelentésű, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — ciklizálunk, majd adott esetben a kapott (III) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoport lehasításával olyan (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 és R4 hidrogénatomot jelent, vagy egy (III) általános képletű vegyületet — R1, R2, R3, R4 és X fenti jelentésű — egy HX vegyület lehasításával egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R‘, R2, R3, R4 a fenti jelentésű, ha a (IV) általános képletű vegyületben R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a vegyületet a védőcsoport semleges vagy alkálikus körülmények között végzett lehasításával átalakítjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 és R2 a fenti jelentésű, R3 és R4 hidrogén-atomot jelent, adott esetben egy (ül) általános képletű vegyületet, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoport(ok) és egy HX vegyület egyidejű lehasításával átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 és R2 a fenti jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
