184758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-merkapto- 1,2,3-tiazol-származékok előállítására
1 184 758 2 A találmány tárgya új eljárás 5-merkapto-l,2,3-triazol-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagok növényvédőszerek és antibiotikumok — így cefalosporin-származékok — előállításához. ! Az 5-merkapto-l,2,3-triazol-származékok előállítására már ismert egy eljárás [J.Goerdeler und G.Gnad, Chem. Bér. 99, 1618 (1966)]. Ennek az eljárásnak azonban nagy hátránya az, hogy kiindulási anyagként izolált 5-amino-1,2,3-tiadiazol-származékokat igényel, olyan anyagokat, amelyek nem egyszerűen hozzáférhetők és emellett nem egészen veszélytelenek. A jelen találmány feladata az, hogy olyan eljárást biztosítson, amely 5-merkapto-l ,2,3-triazol-származékok problémamentes előállítását kevés lépésben és jó kitermeléssel teszi lehetővé, és ezen anyagcsoport ipari előállítására biztonságtechnikailag gondokat okozó köztitermékek elkülönítése nélkül alkalmas. A feladatot a találmány szerint az I általános képletű 5-merkapto-l ,2,3-triazol-származékok — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, — előállítására szolgáló olyan eljárással oldottuk meg, amelyet az jellemez, hogy valamely II általános képletű 1,2,3-tiadiazol-5-karbohidroxámsavat — ahol R, jelentése a fenti — Ra jelentése hidrogénatom — egy ül általános képletű savhalogeniddel — ahol R3 jelentése p-toluol-szulfonil-csoport és X jelentése valamilyen halogénatom, előnyösen klóratom — inert szerves oldószerben oldva, savmegkötő szer jelenlétében egy IV általános képletű acilezett l,2,3-tiadiazol-5-karbohidroxámsav-származékká reagáltatunk, és ezt a V képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése fenilcsoport — valamilyen inert szerves oldószerben oldva VI általános képletű N-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-karbaminsav-észterré reagáltatjuk, majd ezt ismert módon, sav- vagy bázis-katalizált reakcióban VII általános képletű 5-amino-l,2,3-tiadiazol-származékká alakítjuk, és ezt előzetes elkülönítés nélkül, bázisok jelenlétében ismert módon átrendezzük, utána a reakcióterméket önmagában ismert módon elkülönítjük. Az I általános képletben R,-el jelzett csoportok például a következők lehetnek: hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. A találmány szerinti eljárás különleges foganatosítási módjaira az jelemző, hogy a II általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-karbohidroxámsavat a ül általános képletű savhalogeniddel, majd a reakcióterméket az V képletű fenollal —20 °C-tól 100 °C-ig, előnyösen 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk; hogy ekvimoláris mennyiségű II általános képletű hidroxámsavat, ül általános képletű savhalogendiet, valamint V képletű fenolt reagáltatunk; hogy a rendszerint el nem különített IV általános képletű acilezett hidroxámsav-származékot és az V képletű fenolt egy lépésben reagáltatjuk; hogy a II általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-karbohidroxámsavat a III általános képletű savhalogeniddel és az V képletű fenollal egy műveletben reagáltatjuk, és olyan II általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-karbohidroxámsavat használunk, amelyet nem kell elkülöníteni az előállítása során kapott reakcióelegyből, miáltal folyamatos eljárás is lehetővé válik; hogy a VI áltlános képletű (l,2,3-tiadiazol-5-il)-karbaminsav-észter-származékot nem különítjük el a rekcióe légyből; hogy a VI általános képletű karbaminsav-észter-származékot bázis- vagy sav-katalizált reakcióban 0 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen 50 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten alakítjuk a VII általános képletű 5-amino-l,2,3- -tiadiazol-származékká, amelyet az előállításhoz használt oldatokból nem különítünk el; hogy a VII általános képletű 5-amino-l,2,3-tiadiazol- származékot nem különítjük el a kapott reakcióelegyből, és hogy a VII általános képletű 5-amino-l,2,3-tiadiazol-származékot önmagában ismert eljárással 0 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen 50 °Ctól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten bázisok jelenlétében alakítjuk az I általános képletű 5 -merkapto-1,2,3-triazol-származékká. Az eddig az irodalomból nem ismert II általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-karbohidoxámsavak, valamint sóik a következő önmagukban ismert eljárással úgy állíthatók elő, hogy a) egy VIII általános képletű 1,2,3-tiadiazol-karbonsav-észtert — ahol R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — hidroxil-aminnal reagáltatunk, adott esetben alkalmas szervetlen bázisok, például alkálifém- vagy alkáli fóldfém-oxidok, -hidroxidok vagy -karbonátok vagy -alkoholátok jelenlétében, adott esetben poláros szerves oldószerekben, vagy b) egy IX általános képletű l,2,3-tiadiazol-5-karbonsav-halogenidet — ahol X és R, jelentése az előbbiekkel azonos — reagáltatunk inert oldószerekben, savmegkötőszerek jelenlétében. A találmány szerinti eljárás könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmaz, és lehetővé teszi a kívánt termékek műszakilag egyszerű és veszélytelen előállítását. Emellett nagy műszaki előnye, hogy sem a IV általános képletű karbohidroxámsav-származékot, sem a Lossen-lebontásnál köztitermékként képződő 1,2,3-tiadiazol-5-il-izocianátot nem kell ekülöníteni az előállítására szolgáló reakcióelegyből. így a II általános képletű karbohidroxámsav-származék „egyedényes” eljárással a ITI általános képletű savhalogeniddel és az V képletű fenollal savmegkötőszerek jelenlétében közvetlenül reagáltatható. Előnyös az is, hogy a nyers II általános képletű karbohidroxámsav vagy sói vagy ezek nyers oldata is alkalmazható. További előny az is, hogy a nyers VI általános képletű (l,2,3-tiadiazol-5-il)-karbaminsav-észter valamint ennek nyers oldata vagy szuszpenziója is továbbhasználható. Különösen előnyös emellett, hogy a befejező karbamát-hidrolízisnél a nem veszélytelen VII általános képletű 5-amino-l,2,3-tiadiazol-származék általában csak in situ, és akkor is csak oldatban keletkezik, és nem kell külön eltávolítani, hanem lúggal önként átrendeződik I általános képletű 5-merkapto-l,2,3-tiazollá. Különösen meglepő, hogy az It, csoport alkalmas megválasztásával a karbamát-hidrolízis savasan vagy lúgosán végezhető, mivel egyrészt a VI általános képletű karbamátok szervetlen bázisokkal meglehetősen stabil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
