184748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-glicin-klorid-hidroklorid előállítására
1 2 rásával - zsugorított üvegszűrőn elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk, és szobahőmérsékleten vákuum■exszikkátorban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 85% kitermeléssel állítjuk elő. 14. példa D-(-)-(4-Hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid (dioxán hemiszolvát) 190 g víztartalmú p-toluol-szulfonsavat 625 ml metilén-dikloridban rövid ideig 119 g tionil-kloriddal keverünk, majd 253 g D-(-)-izopropoxi-karbonil-(4- -hidroxi-fenil)-glicint és 238 g tionil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 1/2—3 óra hosszat vissza - folyatás közben forraljuk, mire rövid idő alatt víztiszta oldat keletkezik. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 500 ml dioxánt, és külső hűtés alkalmazásával mintegy 170 g hidrogén-klorid gázt vezetünk be úgy, hogy a hidrogén-klorid tartalom ml-enként 100 mg legyen. Végül a reakcióelegyet 10 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk, 1:1 arányú dioxán-metilén-klorid eleggyel és metilénkloriddal mossuk, és 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk. Kitermelés 86%. A következő példák a (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik. a) D-(-)-N-Izopropoxi-karbonil-(4-hidroxi-fenil)-glícin 1) 40 g D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicin 320 ml vízzel készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 9,6 g nátrium-hidroxid 80 ml vízzel készült oldatával keverjük, mire 9,7 pH-jú víztiszta oldat keletkezik. Egyidejűleg két további oldatot: 9,9 g nátrium-hidroxidot 80 ml vízben és 29,2 ml klór-hangyasav-izopropilésztert 50 ml acetonban készítünk, és cseppenként úgy adjuk hozzá az előbb említett oldathoz, hogy a pH 9,5 és 9,7 között maradjon, és a hőmérséklet 25 C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ekkor a pH végső értéke 9,6. Az acetént ledesztílláljuk, és a maradék vizes oldatot 50 ml dietil-éterrel egyszer extraháljuk, 1:1 arányú sósav-víz oldattal megsavanyítjuk, és az acilezett terméket összesen 250 ml etil-acetáttat háromszor extraháljuk. A tisztított kivonatokat szárítjuk, és az etil-acetátot - amennyire lehet - ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, melegítéssel oldjuk, és az oldatot az etíl-acetát lehetőleg teljes eltávolítására bepároljuk. A maradékot 150 ml kloroformban felvesszük, ismét melegítjük, és 60 ml hexán hozzáadásával a kristályosodást teljessé tesszük. Szárítás után a termék olvadáspontja 163—164 °C. 2) A fenti a) példa 1. szakaszát az aceton ledesztillálásáig megismételjük. A kapott oldatot megszűrjük, a szürcdéket 40 ml tömény ammóniával vagy a megfelelő mennyiségű nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, és 1—2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot hűtés és lassú keverés közben 1:1 arányú sósav-oldattal 1,5—2 pH-ig megsavanyítjuk, és a zavarosság megjelenésére beoltjuk. A keveréket a kristályosodás teljessé válásáig folytatjuk. A kapott termékei titrálással és infravörös sepktrumának vizsgálatával azonosítjuk. 3) 500 g D-0-(4-hidroxi-fenil)-glicint 4 liter vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 2—5°-on hűtjük, és 360 g nátrium-hidroxid 1 liter vízzel készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük, és közben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. Ezután a hőmérsékletet továbbra is 5° alatt tartva, 900 ml klór-hangyasav-izopropil-észtert adunk hozzá, a reakcióelegyet jéghűtés alkalmazásával 1 óra hosszat keverjük, majd 780 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percig 20°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet megszűrjük, a szüredéket kénsavval zavarosodásig megsavanyítjuk, 5-10 percig kristályosodni hagyjuk, majd keverés közben, 2,0 pH eléréséig további kénsavat adunk hozzá, és a teljes kikristályosodás elérésére jéggel hűtve, 15—30 percig keverjük. A kristályokat vízzel mosva és vákuumkamrában előbb 50°-on, majd 80—90°-on szárítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk, A termék vékonyréteg-kromatogramja szerint tiszta, olvadáspontja 162-164°, fajlagos forgatóképessége [aJ D = -155° (c = 1, mtanolban). b) D-(-)-N-Metoxi-karbonü-(4-hidroxi-fenil)-glicin 40 g D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicinhez 320 ml vízben hozzáadunk 80 ml vízben oldott 9,6 g nátrium-hidroxidot, majd 9,6 g nátrium-hidroxid 80 ml vízzel készült oldatát és vízhűtés közben 19,8 ml klór-hangyasav-metil-észter 40 ml acetonnal készült oldatát úgy csepegtetjük hozzá, hogy a pH-t 9,5-9,8 értéken tartsuk. Ehhez további 35 ml, 3 n nátrium-hidroxid-oldatra van szükség. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverve, a pH végül 9,5. Az acetont ledesztillálva, a maradékként kapott elegyet megszűrjük, a szüredék vizes fázisát 1:1 arányú vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot bepárolva és a maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva, tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 134—137°. c) D-(-)-N-Izopropoxi-karbonil-fenil-glicin 113,1 g D(-)-fenil-glicint 1 liter vízben szuszpendálunk, és keverés és jeges vízfürdőben való hűtés közben 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10,2—10,4 pH- ra meglúgosítjuk. A reakcióelegyhez 225 ml klór-hangysav-izopropil-észtert és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot egyidejűleg úgy adunk hozzá, hogy a pH-érték a fent jelzett határok között maradjon. A reakcióelegyet ezután 12—13 pH-ra meglúgosítjuk, és ezen a pH-értéken 40 percig keverjük. A gyakorlatiig víztiszta oldatot hűtés közben tömény sósavval a zavarosodás megjelenéséig megsavanyítjuk. A kristályosodás beindulására az oldatot beoltjuk, és 20 perc múlva a pH-t 2,0 értékig tovább csökkentjük. 30 percnyi kristályosodási idő eltelte után a kristályokat szűréssel elválasztva, 100 ml vízzel ötször mosva és kovasavgél fölött 50-60°-on vákuumkamrában szárítva, majd dörzsölés után további 16-17 óra hosszat 60-70°-on szárítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva olvadáspontja 116—120°. Az előbbi példákban alkalmazott, többi, (II) általános képletű vegyületet a fenti a)-c) példában leírt módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. A D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid (dioxán hemiszolvát) jellemzői a következők: [a] j) = -95° (c = 1,1 n sósavban) Szolvattartalom (gc) = dioxán 16%, metilénklorid 0,2%. Infravörös spektrum maximumok (CM"1): 3280 (s) 1770 (s), 1735 (s), 1210 (s), 1170 (s), 865 (s). A szolvátmentes kristályos D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid jellemzői a következők: [a] 20 = 12° (c = 1,1 n sósavban). Szolváttartalom (gc) = butil-acetát 0,5%, metilén-klorid 0,2%, 184.748 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
