184735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo- PGE1-sorozathoz tartozó új prosztaglandin-származékok előállításársa
1 2 A találmány tárgya eljárás a 6-oxo-PGEj -sorozathoz tartozó új prosztaglandin-származékoK és közbenső termékeik, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A prosztaglandinok zsírsav-vegyületek, amelyek számos emberi és állati szövetben és szervben előfordulnak. A természetes prosztaglandinok alapváza 20 szénatomos, amely egy 5-tagú gyűrűből és a hozzákapcsolódó két szomszédos lineáris oldalláncból áll. A prosztaglandinok farmakológiai hatása többek között a szaporodás területén, a hörgőizomtónus, a vérnyomás és a gasztroenterológia területén nyilvánul meg. A természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait számos cikkben megtalálhatjuk. Lásd pl. N. H. Andersen és P. W. Ramwell: Arch. Internal. Med. 133, 30 (1974), R. L. Jones: Pathobiology Ann. 1972, 359, J. Pike: Scient. American 225, 84 (1971) vagy M. P. L. Caton: Progress in Med. Chem. 7. kötet, kiadó: Butterworth, London, 1971. Egyre jelentősebbé válik a nem természetes prosztánsav-analógok szintézise, mely analógokban a természetes prosztaglandinok sokféle farmakológiai hatása differenciáltan jelentkezik. A jelen találmány szerint új (I) általános képletű, a természetes prosztaglandinokkal rokonszerkezetű vegyületeket állítunk elő. Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy 1-4 alkilcsoport, R2 jelentése legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy nem véghelyzetű CHj-csoportot oxigénatommal helyettesítünk, vagyai-5 szénatomos alkilcsoport amely helyettesítve lehet: 1 ) a- vagy 0-tienil- vagy furilcsoporttal, 2) a- vagy j3-tieniloxicsoporttal, vagy ciklohexiloxi-csoporttal. R1 előnyös jelentései az alábbiak: hidrogénatom, metil-, etil-, n-butil-, 2-propil-, 2-butil-, 2-metilpropil-, 2-metiIbutilcsoport. R2 előnyös jelentései az alábbiakban következnek 3-7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, amelyben egy nem véghelyzetű metiléncsoportot oxigénatommal helyettesítünk, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mely tienil-, furil-, tieniloxi-, vagy ciklohexiloxicsoporttal lehet helyettesítve. Különösen eló'nyösek az alábbi csoportok: 1 .l-dimetil-2-butoxi-etil-, 1,1-dímetil-pentil-, n-propil-, 2-propil-, n-butil-, 2-butil-, 1-butil-, n-pentil-, 3-pentil-, 2-metilbutil-, neopentil-, n-hexil-, 2- etilbutil-, 2,2-dimetilbutil-, n-heptil-, 1,1 -dimetil-2-etoxi-etil-, 1,1 -dimetil-2-metoxi-ctil-, 1,1-dimetil-ciklohexiloximetil-, 3-tienil-2-etil-, 2-tienil-2-etil-, 3- -(2-klórtienil)-2-etil-, pentoximetil-, 2-tienil-oximetil-, 3- furil-2-etil-, 2-furil-2-etílcsoport. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre az jellemző, hogy a) valamely (II) általános kcpletű vegyületből — ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott -, K3 jelentése könnyen lehasítható védőcsoport és X halogénatom - bázis segítségével egy HX általános képletű savat hasítunk le, miközben (111) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R‘ és R3 jelentése a fenti és R3 könnyen lehasítható védőcsoportot jelent — valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, és R3 jelentése a fenti — savanyú hidrolízisnek vetünk alá és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R , R2, és R3 jelentése a fenti - valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2 és R3 jelentése a fenti oxidálunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületben - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - az R3 védőcsoportot megfelelő semleges és savanyú feltételek mellett lehasítjuk miközben (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahoi R1 és R2 jelentése a fenti, vagy a-J) az (V) általános képletű vegyületből indulunk ki és (I) általános képletű vegyületet kapunk, majd kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R* jelentése hidrogénatomtól vagy kationtól eltérő — savas vagy lúgos hidrolízissel (1) általános képletű vegyületté alakítunk - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation és adott esetben valamely (I) általános képletű vegyületben - ahol R1 jelentése fiziológiailag elfogadható fém-, NH^ — vagy ammóniumion, amely primer-, szekunder- vagy tercieraminból vezethető le, vagy tetraalkilammóniumion — az R1 kationt egy másikra cseréljük fel. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt (II) általános képletű prosztaglandin-származékokat például a 2 811 950 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő. A HX képletű sav — ahol X előnyösen brómvagy jódatomot jelent — (II) általános képletű vegyietekből történő lehasítása a (III) általános képletű vegyületek képződése közben bázis behatására oldószer jelenlétében vagy anélkül játszódik le. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok is szóbajöhetnek, így például alkálifémhidroxidok vagy karbonátok, alkoholátok, például nátriummetilát vagy káliumtercierbutilát, aminok, például trietilamin, 4-dimetilaminopiridin, diciklohexiletilamin, vagy 1,4-diazabicikIo(2,2,2)oktán vagy amidinek, például 1,5- -diazabiciklo(3,4.0)nonén-5- (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo(5,4,0)undecén-5 (BDU). A (III) általános képletű vegyietek (IV) általános képletű vegyietekké történő hidrolizálását —10 és +20ÖC közötti hőmérsékleten savas katalízissel, célszerűen alkoholos és vizes szerves oldószerben végezzük. Savként híg ásványi savakat, vagy szerves savakat, p-toluolszulfonsavat, oktánsavat vagy ecetsavat használunk. A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyietekké oxidálhatjuk. Oxidálószerként különösen krómsavakat, krómsavpiridinkomplexeket, Jones-féle reagenst, piridiniumklórkromátot használhatunk. Oldószerként kiönösen olyanok jönnek szóba, amelyek nem oxidálódnak, például aceton, éter, inetilklorid. Azokat a (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben a -COOR1 -csoport észtercsoportot jelent, az R3 védőcsoport híg ásványi sav, vagy szerves sav, például p-toluoiszulfonsav, oxálsav vagy ecetsav jelenlétében célszerűen víz és szerves oldószer, például tetrahidrofurán és víz Hegyében átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyietekké, ahol -COOR1 észtercsoportot jelent. 184.735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
