184729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fém-olefin-vegyületek előállítására
1 2 A (2a) általános képiéiű enol-éterek az irodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Lásd például: J. Org. Chem, 26, 3925 (1961). Steroid Reactions, C. Djerassi, Holden-Day, San-Francisco 1963, 42A5 és 3 516 991. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A (2b) általános képletü 3-enamin-származékok szintén az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő, például a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a fent idézett, Steroid Reactions című könyv 49-53. oldalán ismertetett módon. A (2c) általános képletű ketálok például a fent idézett Steroid Reactions 11-14. oldalán ismertetett módon állíthatók elő. Az (1) általános képletű 3,17-dionok (2d) általános képletű 3-alkilén-aminok vagy (2e) általános képletű ketálok formájában védhetők. A B reakcióvázlaton a (2a) általános képletű vegyidet helyett a (2b) vagy (2c) általános képletű vegyület egyaránt szerepelhet, mert ezek mindegyike a megfelelő, (3a), (3b) illetve (3c) általános képletű intermedierekhez, (4a) általános képletű 21-aldehidekhez és (5a) általános képletű 16-helyettesítetlen pregnánokhoz vezet. Hasonlóan, a (2d) általános képletű À -szteroid vegyületek helyettesíthetők a (2e) általános képletű vegyületekkel, amelyek ugyancsak a (3e) általános képletű intermedierekhez, (4b) általános képletű 21-aldehidekhez és (5b) általános képletű 16-helyettesítetlen pregnánokhoz vezetnek. Ha R j J hidroxilcsoportot jelent, az a- vagy 0-hidroxil-csoportot védeni kell a fém-olefin-vegyiilettel végzett reagáltatás során. A védőcsoportot (TMS) ezután az irodalomból jól ismert módon távolíthatjuk el. A védőcsoporttal ellátott 17-keto-szteroid vegyületeket (/2a/, /2b/ vagy /2c/ általános képlet) egy (IIIA) és (IIIB) általános képletű vegyületek elegyének megfelelő vagy (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyülettel reagáltatjuk. A (IIIA) és (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületeket a találmány szerinti eljárással állítjuk elő. A cisz-transz elegyet (IIIA) és (IIIB) általános képlet, vagy a transz (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületet inert, aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban,pentánban, dietil-éterben, hexánban, toluoiban lehűtjük -100 JC és -20 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen -60 °C és -30 °C közötti hőmérséklet közé, még előnyösebben -45 °C-ra, inert, így például nitrogénatmoszférában. A (2a) — (2e) általános képletű védett 17-keto-szteroidokat inert aprotikus oldószerben, így például a fent megadott oldószerek egyikében, szuszpendáljuk, vagy szilárd alakban használjuk fel. Előnyös azonos oldószer felhasználása. A (2a) - (2e) általános képletű védett 17-keto-szteroidokat lehűtjük körülbelül -60 °C és -30 °C-ra, előnyösen körülbelül -45 °C- ra. A (IIIA) és (IIIB) vagy (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületeket és a (2a) — (2e) általános képletű 17-keto-szteroid-vegyületeket ezután -25 rfC alatti hőmérsékleten, előnyösen -60 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten érintkeztetjük egymással. Eljárhatunk úgy, hogy a fém-olefin vegyületet adjuk a védett szteroid-vegyülethet, de fordítva is. Annak érdekében, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, fontos, hogy az (I) állalános képletű helyettesített etánt védett 17-keto-szteroidokkal történő reagáltatás előtt összekeverjük a fém-bázissal. A (3a) — (3g) általános képletű olefin intermedierek körülbelül 0,5—20 óra elteltével izolálhatok. Az izolálást előnyösen 3 óra múltán végezzük, kívánt R J 7a jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, míg R,7 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2 -4 szénatomos a lka női leső port, N jelentése klór- vagy brómatom, W brómatomot vagy jódatomot jelent. Előnyösen kicsapószerként metil-jodidot, metil-bromidot vagy etil-jodidot használunk, legelőnyösebben metil-kodidot alkalmazunk. Egy másik, előnyös lehetőség szerint a (3a)-(3g) általános képletű olefin intermediereket nem izoláljuk, de egy sav 1 ekvivalensnél nagyobb, előnyösen 6 ekvivalens mennyiségével hidrolizáljuk. A sav mennyisége nem kritikus, így például kénsav, foszforsav, sósav, ecetsav, citromsav. benzoesav egyaránt használható. A reakcióelegyet körülbelül 25-50 °C-ra melegítjük, majd a reakció teljessé válásáig keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük. A reakcióelegyet szokásos módszerekkel,' dolgozzuk fel, betöményítjük, és így a nyers (4) általános képletű 21-aldehid-származékhoz jutunk. Ha védett A -3-keto-szteroid (2a)-(2c) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a (4) általános’ képletű 21-aldehid nyilvánvalóan közelebbről a (4a) általány képletű 21-aldehidnek felel meg. Ugyanígy, ha A ’ -3-keto-szteroid-vegyületekből (/2d/-/2e/ általános képletek) kiindulva hajtjuk végre a találmány szerinti eljárást, a (4) általános képletű aldehid közelebbről a (4b) általános képletnek fog megfelelni. A következőkben, ha (4) általános képletű vegyületekről beszélünk, a (4a) és (4b) általános képletű vegyületeket egyaránt értjük. A (4) általános képletű 21- aidehidet oldószerekből, így' például metilén-klorid ás heptán elegyéből kristályosítjuk. Ha (1) általános képletű 17-keto-szteroidként androsst-4,9(l l)-dién-3,17-dion-t és fém-olefin-vegyületként a transz-2- klór-1 -etoxí-2-litio-etilén vagy a megfelelő, transzcisz elegyet, ahol a transz és cisz komponens egymáshoz viszonyított aránya nagyobb, mint 70:30, haszláltunk, 4 kísérletben a (4) általános képletű 21-allehidre a következő kitermelési értékeket kaptuk: >6,6%, 86,7%, 84,0% és 83,5% (lásd a 4-7. példádat). A (4) általános képletű aldehid két geometriai zomer elegye, amelyeket a (4A) és (4B) általános vészképlettel jellemezhetünk. A két izomer körülbelül azonos mennyiségben keletkezik. Kívánt esetben a (4) általános képletű 21-aldehidek elkülöníthetők, de •c találmány céljára nincs szükség az elkülönítésre, sőt ez nem-kívánatos, felesleges lépés, mert mindkét 21- -ildehid izomer átalakul a kívánt (5) általános képletű 16-telítetlen-pregnánná. A C reakcióvázlaton egy kevésbé előnyös eljárásváltozatot mutatunk be a (4) általános képletű 21-aldehidek előállítására, az elkülöníthető (3f) vagy (3g) intermetideren keresztül. A (3f) és (3g) intermediereket a (3a)-(3c) illetve (3d)-(3e) általános képletű és foszfor-oxiklorid vagy más hasonló vegyület és egy bázis, például piridin reagáltatásával állítjuk elő, körülbelül -45 °C hőmérsékleten. ‘A megfelelő (3f) és 84.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
