184727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-imidazolil-alkil)-indolszármazékok előállítására
1 2 Az I. táblázatban megadott eredmények jelzik, hogy az összes vizsgált vegyidet 1,0 x 10'7 vagy kisebb moláris koncentrációban 50%-osan. gátolja a tromboxán-szintetáz enzimet, több 10'IU vagy még kisebb koncentrációban okoz 50%-os gátlást. A 'á/sgált vegyületck legalább 450x nagyobb koncentrációban a prosztaciklin-szintetáz enzim működését 50%-osan gátolják, mint amely koncentráció mellett a tromboxán-szintetáz enzim 50%-osan gátolt. azaz. az összes vegyidet legalább 450-szer hatékonyabb gátlószere a tromboxán-szintetáznak, mint a prosztaciklin-szintetáznak, a legtöbb vegyidet esetén ez az arányszám még nagyobb. Várható, hogy a találmány szerinti összes vegyidet vizsgálata esetén a már megvizsgált eredményekkel kapott határértékek közé eső eremdényt kapunk. Az alábbiakban példákkal szemléltetjük a találmány szerinti új vegyületek előállítását. 1. példa Az l-(2-ciano-etil)-3-(l-imidazolil-meti])-indol-fumarát előállítása 25 ml, 2,0 ml akril-nitrilt tartalmazó dioxánban 1,97 g 3-(l-imidazolil-metil)-jndolt szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz oldat előállításához 0,5 ml metanollal készült 40%-os benzíl-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot adunk. 30 percen át 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten tartjuk az oldatot, majd lehűtjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután vízhez öntjük, az elegyet 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amiután olajos desztillációs maradékként 2,50 g l-(2-ciano-etil)-3-(l-inűdazolil-metilj-indolt kapunk. Néhány ml etanolban oldjuk az olajos anyagot, majd enyhe feleslegben éterrel készült telített fumársav oldatot adunk hozzá. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadekot, a csapadékot 2-butanon és benzin (60—80 °C os forráspoutú) elegyéből kikristályosítjuk. Iiymódon 167—169 °C olvadáspontú l-(2-eiano-etil)-3-(l-imidazolil-metil-indol-fumarátot kapunk. Elemanalízis: C, cH14N4 x C4H404-re: számított: C. 62,28, H: 4,95, N: 15,29% mért: C. 61,93, H: 4,99, N: 15,14% 2. példa Az 1 -(2-ciano-etil)-3-[l-(l-imidazolil)-etil]-indo]-fumarát előállítása Az l. példában megadottak szerint eljárva 3-[l-(l-imidazolil)-etil]-indolt akril-nitrillel reagáltatunk, majd az olajos terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk. A termék egy részét az 1. példában megadottak szerint fumársavval kezeljük, a reakció eredményeképpen kapott szilárd halmazállapotú terméket etil-acetátból kristályosítjuk, iiymódon l-(2-ciano-etii)-3-[ I -(l-imidazolil)-etilj-indol-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 128—129 °C. Elemanalízis C < j N4 x CJH^O^-re számított : C : 63,15,H : 5,30, N: 14,73% mért: C: 62,80, H: 5,33, N: 14,48% 3. példa -Az I -(2-ciano-etil)-3-(l -ímidazoiil-metil)-5-metoxi-indol előállítása A 2. példában megadottak szerint eljárva 3-(l-imidazolil-metiI)-5-metoxi-indolt akril-nitrillel reagáltatunk, majd a nyersterméket tisztítjuk, amiután 1 -{2-ciano-etil)-3-(l-imidazolil-metil)-5-metoxi-indolt kapunk. Az előállított vegyület 130 °C hőmérsékleten olvad kloroform és benzin elegyéből (a benzin forráspontja 60-80 °C) történő kristályosítás után. Elemanalízis C i ^H^N^O-ra számított: C:68,55, H: 5.72, N: 19,99% mért: C. 68,22, H: 5,72, N: 19,99%. A megfelelő 30(1 -imidazolil-metil)-indolokból kiindulva hasonló módon más l-(2-ciano-eti!)-indol-származékokat állítunk elő. A nyersterméket minden esetben szilikagél kromatográfiával részlegesen tisztítjuk, az eluálást klorformmal végezzük. A részlegesen tisztított terméket további jellemzés nélkül kiindulási anyagként használjuk fel a 12-22. és a 28-37. példákban ismertetett eljárások során. A 3-(l-imidazolil-meti])-indol kiindulási vegyületeket a 0Ö03901 számú európai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő, kivéve az 5-klór-3-(l-imidazolil-metil)-indolt, amelyet az alábbi szerint szintetizálunk: 20 ml xilolban 3,73 g 5-k!ór-gramint és 1,22 g imidazolt oldunk, az oldatot 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd ezt követően lehűtjük. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, toluollal, majd ezután benzinnel mossuk és izopropanol és benzin elegyéből kikristályosítjuk (forráspont 60—80 °C), amiután 195—197 °C hőmérsékleten olvadó 3,50 g súlyú terméket kapunk, amely az 5-klór-3-(l-imidazolil-metiI)-indollal azonos. Elemanalízis Ci 2^|0^'^3'ra számított: C: 62,20, H: 4,35,N: 18,14% mért: C: 62,48, H: 4,31, N: 18,09%. 4. példa Az 1 -(4-ciano-benzil)-3-(l -imidazo!il-metil)-indol előállítása 25 ml vízmentes N,N-dimetil-fomiamidban 4,93 g 3(l-imidazolil-metil)-indolt oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben 1,2 g olajos, 50%-os diszperzió alakjában, adagonként nátrium-hidridet adagolunk, majd 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 10 ml vízmentes N,N-dinietil-formamidban lévő 4,90 g a-bróm-p-toluo)-nitroit adagolunk keverés közben, 2 perc alatt, majd ezt követően 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután vízhez öntjük. Háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, egyesítjük az extraktumokat, vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer desztillációval eltávolítva olajos desztillációs maradékot kapunk, ezt szilikagélbői készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot először kloroform és benzin (forráspont 60-80 °C) 1:1 arányú elegyével eluáljuk szennyezőanyagok és ásványi olaj eltávolítására. A tiszta terméket klorform és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot bepárolva 7,25 g súlyú olajos terméket kapunk, ez állás közben kikristályosodik. A terméket etil-acetát és benzin (forráspont 60—80 °C) elegyéből kikristályosítva 127-129 °C hőmérsékleten olvadó l-(4-ciano-benzi!)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis C->qH |-re számított: C: 7(5,90, H: 5,16, N: 17,94% mért: C: 76,55, H: 5,15, N: 17,80%. 5. példa Az l-(2-ciano-benzil)-3-(i -imidazolil-meti!)-índo! előállítása A 4. példában megadottak szerint eljárva, az a-bróm-p-toluol-nitril-helyett a-bróm-o-toluo!-mlrilt 184.727 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
