184721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioindazol-származékok előállítására
1 2 184.721 14. példa 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfonil)-2H-indazol 16,2 g (0,051 mól) 2-benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt 60 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 20 ml 30% koncentrációjú hidrogén-peroxidot adunk, és az oldatot 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A melegítés után az elegyet vízbe öntjük, és a kiváló olajat etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 2-benzil-3-(3- -klór-propil-szulfoníl)-2H-indazol hexán-etilacetát oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 91—93 °C olvadáspontot mutat (kitermelés: 16,2 g, 90%). Az előzőek szerint előállított termék 11 g-ját (0,032 mól) zárt csőben 110 ml 5%-os toluolos dimetil-amin (0,12 mól) oldattal melegítjük. 6 órás, 160 °C-on végzett melegítés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatból sósavval extraháljuk. A vizes fázis meglúgosítása után nyert olajat ismét éterben oldjuk. Ez utóbbi oldatot megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot (10 g) vízmentes sósáé alkoholos oldatával hidrokloriddá alakítjuk át. Az etilacetát-etanol elegyből átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 151—153 °C, kitermelés: 7,4 g (56,4%). A megfelelő szabad bázis hexánból átkristályosítva 58-60 °C olvadáspontot mutat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol, a (II) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfinil)-2H-indazol vagy a (III) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulionü)-2H-indazok és azok gyógyászatiig elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az (I) képletű vegyület előállítása esetén a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vagy annak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X halogénatomot, hidroxilcsoportot vagy egy alkilvagy ariloxi-szulfonil-csoportot jelent, vagy b) az (I) képletű vegyület előállítása esetén egy (V) általános képletű 2-benzíl-3-halo-indazolt — a képletben Hal halogénatomot jelent — 3-dimetil-amino-propán-tiollal vagy annak sójával reagáltatunk, vagy c, ( az (I) képletű vegyület előállítása esetén a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vagy annak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben X a fenti jelentésű -, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben X a fenti jelentésű — dimetil-aminnal reagáltatjuk, vagy c2) egy (VI), (VII) vagy (Ilii) általános képletű vegyületet — a képletekben X a fenti jelentésű — dimetil-aminnal reagáltatunk vagy egy (VI) általános képletű vegyületét (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületté oxidálunk - a képletekben X a fenti jelentésű - majd a kapott vegyületet dimetil-aminnal reagáltatjuk, vagy dj) az (I) képletű vegyület előállítása esetén a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vagy annak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját a 3-klór-propionsav N,N-dimetil-amidjával reagáltatjuk, majd a 3^(2-benzil-2H-indazol-3-il)-tio)-propionsav (IX) képletű N,N- dimetil-amidját redukáljuk, vagy d2) az (I) képletű vegyület előállítása esetén a 3- -(2-benzil-2H-3-il-tio)-propionsav (IX) képletű N,N- dimetil-amidját redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I), (II) vagy (III) képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sójává vagy az (I), (II) vagy (III) képletű vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk! 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol előállítására, azzal jellemezv e, hogy a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vagy annak sóját olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X hidroxilcsoportot jelent, és a reakciót katalizátor, előnyösen diciklohexil-karboxiimid és réz(I)-klorid jelenlétében valósítjuk meg. 3. Az 1. igénypont szerinti C! eljárás foganatosítási módja 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vagy annak sóját olyan (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X hidroxilcsoportot jelent, és a reakciót katalizátor, előnyösen diciklohexil-karbodiimid és réz(I)-klorid jelenlétében valósítjuk meg. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) képletű, vagy az 1. igénypont szerinti c2) eljárással előállított, (II) vagy (III) képletű vegyületet vagy ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé elkészítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 8
