184719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos oxipropanolamin-származékok előállítására
t 1 2 csoport, így halogénatom vagy aminocsoport, és Lí jelentése hidrogénatom vagy reakcióképes T csoport, így halogénatom vagy aminocsoport — reagáltatunk, vagy abban az esetben, ha A jelentése -X2=X2-csoport, egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése HX2 -csoport, valamely VlIIb általános képletű vegyülettel — ahol Li és Y2 jelentése a fenti, L'2 jelentése hidrogénatom vagy reakcióképes T csoport, így halogénatom vagy aminocsoport, és L3 jelentése hidrogénatom vagy L’2-vel együttesen oxigénatomot jelent — reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk, és adott, esetben ezt követően a kapott I. általános képletű vegyületben az Rí, R2, R3, R4, R5, R8, R» vagy R10 csoportok egyikét a szokásos módszerekkel valamely más, az oltalmi körben definiált Rí, R2 , R3, R4, Rs, R8, R9 vagy R! 0 csoporttá alakítjuk át, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk át. A II általános képletű B reakcióképes csoportjai különösen savmaradékok, például halogén-hidrogénsav- vagy szulfonsavmaradékok, különösen előnyösek a klorid-, meziloxi- és toziloxicsoportok. A VI általános képletű vegyületek L reakcióképes csoportjai különösen savcsoportok, például halogénhidrogénsavak vagy nitrogénhidrogénsavak, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavak savcsoportjai, rövidszénláncú alkoxi- vagy ariloxi-, amino- vagy imidazolilcsoportok. Különösen előnyösek a klorid-, amid- és imidazolilcsoportok. A Villa és VlIIb általános képletű vegyületek T reakcióképes csoportja minden nukleofil módon helyettesíthető csoport lehet. Ilyen előnyös csoportok a halogénatomok, mint klór- vagy brómatom vagy az aminocsoport, Villa általános képletű vegyületként alkalmasak például a karbonilhalogenidek, a karbamid, az N,N’-karbonildümidazol, valamint abban az esetben, ha Q jelentése kénatom, a tiokarbonilhalogenidek, tiokarbamid vagy xantogenátok. A Villa általános képletű vegyületek in situ egyéb vegylilétekből, például széndiszulfidból lúgos oldatokban a reakcióelegyben is előállíthatok. VlIIb általános képletű vegyületekként például karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav, karbonsavészterek vagy karbonsavhalogenidek alkalmasak. A VlIIb általános képletű vegyületek azonban egyéb anyagokból in situ a reakcióelegyben is előállíthatok, például szervetlen nitritből vizes ásványi savban, rövidszénláncú salétromsavészterekből szerves oldószerekben. A találmány szerinti eljárást célszerűen valamely, a reakciókörülmények között közömbös oldószerben, például vízben,metanolban,etanolban,n-butánólban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, A reakció a reakciókomponensek oldószer nélkül végzett összekeverésével is megvalósítható. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, adott esetben védőgáz atmoszférában végezzük. A IV általános képletű amin 7 általános képletű karbonilvegyülettel, a b) eljárás szerinti hidrogénezését alkalmas oldószerben (például metanolban) katalizátor (például Rany-nückel) jelenlétében hajtjuk végre. A c) eljárással előállított amidok redukcióját előnyösen komplex fémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel végezzük. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagok általában a szakirodalomból ismertek. Az új vegyületeket általában az ismert vegyületekkel kapcsolatban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. A IV általános képletű aminok a megfelelő (2,3- -epoxipropoxi)-származékokból folyékony ammónium-hidroxiddal végzett reakcióval állíthatók elő. Az V általános képletű karbonilvegyületeket és a VI általános képletű reakcióképes savszármazékokat például a megfelelő fenolokból, naftolokból, aril- és piridilvegyületekből állítjuk elő alkalmas halogénalkilvegy öletekkel végzett reakcióval. Az I általános képletű vegyületek Rí, R2, R3, R4, Rs, R8, R9 vagy R,0 szubsztituensei egyikének valamely más, az igénypontban definiált Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R, vágy R,0 szubsztituenssé utólag történő átalakítására például valamely OH-csoport alkanoiloxi-csoporttá történő utólagos acilezése, valamely metoxikarbonilcsoport hidroximetilcsoporttá történő redukciója, valamely alkandiloximetilcsoport hidroximetilcsoporttá történő hidrolízise vagy valamely benzilcsoport lehasítása jön számításba. Valamely -OR4 szubsztituens helyett álló hidroxilcsoport észterezése önmagában ismert módon valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel — adott esetben savmegkötőszer, mint például piridin vagy trietil-amin jelenlétében — végzett reakcióval történhet. Az olyan I általános képletű vegyületek redukciója, melyekben R2 és/vagy R3 jelentése alkoxi-karbonilcsoport, olyan I általános képletű vegyületekké, melyekben R2 és/vagy R3 jelentése hidroximetilcsoport, célszerűen komplex fémhidridekkel, például lítiumaluriiíniumhidriddel vagy nemesfém-katalizátorral vagy Rany-nikkellel végzett katalitikus hidrogénezéssei történik. Az I általános képletű vegyületek R2 és/vagy R3 alkanoiloximetilcsoportjainak R2 és/vagy R3 hidroxlmetilcsoportokká történő hidrolízise önmagában ismert módon savasan vagy lúgosán történhet. Ha az R, és R5 szubsztituensek jelentése benzilcsoport, úgy ennek, illetve az R8, R9 vagy R10 szubsztituensekben foglalt benzilcsoportnak lehasítása történhet például nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóivá történő átalakítása végett úgy járunk el, hogy azokat — előnyösen valamely szerves oldószer jelenlétében — valamely szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénnel, foszforsavval, kénsavval, ecetsawal, citromsavval, malein - sawal vagy benzoesawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racém elegy alakjában képződhetnek. A racemát optikailag aktív vegyületekké történő szétválasztása önmagában ismert módon a diasztereomer sókon át Végezhető. Aktív savakként főként borkősav, almalav,kámforsav és kámforszulfonsav használható. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a gyógyszergyártásra alkalmas hordozó-, illatosító-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük össze, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, 184.719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
