184705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-pierazino)-propil]- karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazinoj-propilj-karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására. E vegy •tek antiagressziós és antipszichotikus hatást mutatnak. A találmány tárgyához tartozik e vegyieteknek és az ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeknek az előállítása is. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) egy (II) általános kcplctű vegyületet - a képletben Z jelentése egy kilépő csoport vagy atom karbazollal, vagy annak sójával, illetve egv (HA) képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, vagy b) a (HE), illetve (IIF) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk, majd ezt követően szelektív redukciót alkalmazunk, vagy c) a (VII) képletű vegyidet egy olyan származékát, ahol az I -5 jelzésű szénatomok legalább egyikén a két hidrogént oxo-csoport helyettesíti — szelektíven redukáljuk, majd a terméket kívánt esetben karbazol-bázissá, vagy a bázist sójává vagy a só szolvátjává alakítjuk. A technika állásából ismertek a 2.01630. számú ausztrál és az 1.167.510. sz. francia szabadalmi leírások, amelyek általánosságban ismertetik az (I) általános képletű vegyieteket — amely képletben A jelcn'ése kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó 2—6 szénatomos, telített, alifás szénhidrogén-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy valamely rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aralifás-csoport, Y és Yj jelentése hidrogén- halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, aril- vagy ariloxi-csoport, továbbá valamely Y vagy Yt szubsztituenseket tartalmazó gyűrű, amely az Y és Yj szubsztituenseken túl további helyettesítőket tartalmazhat és a piperazingyűrű egy vagy több szénatomján metil-csoport található —, ezek antiepileptikus hatásúak. Azt találtuk, hogy a konkrétan le nem írt, (A)képlet ű 9-[3-(3,5-cisz-dimetiI-piperazino)-propil]karbazo 1 és ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sói és a gyógyszerészetileg elfogadható sók gyógyszerészetiig elfogadható szolvátjai, nemvárt módon értékes antiagressziós és antipszichotikus hatást mutatnak, amely lehetőséget nyújt a vegyietek pszichotikus és agressziós állapotok embergyógyászati kezelésében történő felhasználására. A vegyietek — meglepő módon — nem mutatnak toxikus mellékhatásokat, így nem következik be a diszlexia vagy szedatív hatás, amely az antipszichotikumokra (klórpromazin és hasonlók) egyébként jellemző. A „kezelés” szó alatt értjük részben az új vegyietek profilaktikus céllal történő alkalmazását azoknál a humán betegeknél, akiknél már legalább egy alkalommal jelentkeztek az agressziós vagy pszichotikus tünetek, részben a gyógyászati alkalmazást azoknál a humán betegeknél, akik agressziós vagy pszichotikus tünetekben szervednek. Az antiagressziós és antipszichotikus tiajdonság okait a McKenzie, G. M. által leírt farmakológiai eljárással (Brain Research, 34, 323 /1971/) vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál, ahol az új vegyietek az apomorfin által indukált agreszsziós állapotot patkányban antagonizálják — mintegy az antipszichotikus és antiagressziós tulajdonságok további indikációjaként — azt találtuk, hogy a patkányok ösztönös ún. muricidalis viselkedése elfojtódik (1.: Leaf és társai, Agresszív viselkedés, 120-131. oldalak, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969). Az antiagressziós és antipszichotikus hatás erőssége a mctil-szubsztituens helyzetétől függ. Példái azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új vegyietek hatásosabbak, mint a megfelelő, de nem metilezett vegyület, vagy a 4-metil-aualóg, vagy a 3,4,5-trimetil-vegyület. Az új karbazol-származékok jelentőségét növeli az a tény,hogy nem rendelkeznek mindazon nemkívánatos mellékhatásokkal (nyugtató hatás, katalepszia és extrapiranúdálís zavarok), amelyek a szokásosan alkalmazott antipszichotikumokat (például a fenotiazinokat) jellemzik. Az az indikáció, hogy vegyületünk és sói nem befolyásolják az extrapiranúdálís működést, magyarázható a patkányoknál apomorfinnal in dukált sztereotip viselkedés antagonizálásával (ld.: Andién, N. E., J. Psychiat. Res., 11,97, 1974). Ezeken túlmenően vegyietünk és sói lényegesen gyengébb antikotinergikus és antihisztamin hatásúak, núnt a fenotiazinok. Az értékes biológiai tulajdonságok a bázis-részbe? rendelhetők , ugyanakkor az utóbbi sóképzésre (azaz savadd íciós sók képzésére) is képes, következésképpen ezek a sók is a találmány körébe tartoznak. Terápiás célból a sók is gyógyszerészetileg elfogadhatóak a tervezett kezelésre. Gyógyszerészetileg elfogadható sókra példaként megemlíthetjük azokat, amelyek [a] szervetlen savakkal alakíthatóak ki, így például a szulfátok és halogenidek, mint a hidrogénklorid, továbbá amelyek [b] szerves savakkal képezhetnek, így például az acetátok, cifrátok, fumarátok, laktátok (példái a DL-laktát), malátok (példái L-malát), maleátok, szukcinátok és lartarátok (például L-tartarát), valamint az alkánszifonátok, núnt a metánszulfonát és az arilszulfonát, núnt a p-toluol-szifonát. A ,,karbazol”-bázis ezekké a sókká alakítható és a sók bázissá vagy más savak sóivá alakíthatóak ismert módszerekkel. A gyógyszerészetileg nem elfogadható sók fontos szerepet töltenek be a gyógyszerészetileg elfogadható sók előállításában. Továbbá a „karbazol’’-bázis sóit jól meghatározható szolvátokká (mint az alkoholok - például metanol és etanol -hidrátjai és szolvátjai) alakíthatjuk, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Az új karbazol-vegyiet bármely olyan eljárással előállítható, amely más, hasonló szerkezetű vegyietek szintéziséből ismert, a) A szintézis előnyös változata szerint az alkilén-láncot vagy a karbazol, vagy a piperazingyüritöz kapcsoljuk. Ezt úgy végezzük, hogy egy (II) vagy (HA) általános képletű vegyiét megfelelőjét, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport, karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk. Minden olyan atom vagy csoport használható Z helyén, amely lehetővé teszi a megfelelő amino-csoporton a szubsztitúció bekövetkezését, példái halogén (előnyösen klór), arilszifoniloxi-csoport (előnyösen p-toluol-szifoniloxi) vagy alkü-szulfoniloxi-csoport (előnyösen metánszulfoniloxi). Bár a (II) általános képletű vegyietek a karbazollal közvetleni is reagálnak, de előnyös a karbazol-származékoknak a használata, kiönösen előnyö-184.705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
